În cazul șoarecilor cu obezitate indusă de dietă bogată în grăsimi, TOFA administrat oral a produs o reducere medie a greutății corporale de 18%. Pierderea a fost preponderent la nivelul masei grase, fără schimbări semnificative în masa musculară sau consumul de alimente. Tratamentul a dus, de asemenea, la scăderea glucozei și a insulinei în post, îmbunătățirea toleranței la glucoză, reducerea grăsimii hepatice și scăderea trigliceridelor și colesterolului circulante. Descoperirile au fost publicate în revista Science Advances.
Experimentele efectuate în cuști metabolice au oferit indicii despre modul în care medicamentul a produs aceste efecte. TOFA a crescut cheltuirea energetică cu aproximativ 18% la temperatura camerei și în condiții termoneutre. Efectul nu a fost explicat de o activitate fizică mai intensă, de o malabsorbție sau de o creștere a temperaturii corporale, iar oxidarea grăsimilor a părut a fi sursa principală de energie.
Mecanic, TOFA pare să combine două acțiuni metabolice într-o singură moleculă. Aceasta inhibă carboxilazele acetil-CoA 1 și 2 (ACC1/2), enzime implicate în sinteza de acizi grași, în timp ce activează parțial PPARα și PPARδ, receptori nucleari care reglează metabolismul lipidic și cheltuirea de energie. Activitatea acestora din urmă ar putea să diferențieze TOFA de inhibitorii convenționali ai ACC, care pot determina creșterea trigliceridelor.
„Descoperirile noastre demonstrează că TOFA acționează atât prin inhibiția ACC1/2, cât și prin agonismul PPARα/δ într-o singură moleculă”, au scris autorii, descriind o combinație care a produs beneficii metabolice ce nu au fost obținute prin țintirea fiecărei căi separat.
Cercetătorii au testat, de asemenea, TOFA împreună cu semaglutida și tirzepatida. Deși tratamentele individuale au produs reduceri similare în greutate la șoarecii obezi, combinarea TOFA cu oricare dintre incretine a dus la o pierdere semnificativ mai mare în greutate. Importanța constă în faptul că pierderea adițională a reflectat grăsimea, nu masa musculară. Terapia combinată a dus, de asemenea, la îmbunătățiri semnificative în controlul glucozei, nivelurile de insulină, trigliceridele serice și hepatice.
Autorii sugerează că mecanismele distincte ale TOFA ar putea face ca acesta să fie deosebit de util în asociere cu medicamentele incretine, permițând, potențial, doze mai mici și abordând preocupările precum pierderea masei musculare și reluarea creșterii în greutate. „Tratamentele combinate cu TOFA și terapiile bazate pe incretine ar putea permite doze mai mici și mai puțin frecvente”, au scris aceștia.
TOFA a îmbunătățit, de asemenea, caracteristicile bolii hepatice asociate cu disfuncții metabolice și steatohepatită în modele de șoareci, reducând acumularea de grăsime hepatică, inflamația și markerii de
Sursa articol https://insideprecisionmedicine.com
Senior Editor RevistaSanatatii.ro. Pasionat de lifespan, fan David Sinclair.
