Descoperirile, publicate în revista Cancer Cell, sugerează că combinarea inhibitorilor KRAS cu terapii care vizează răspunsurile inflamatorii timpurii ar putea îmbunătăți rezultatele pentru pacienții cu cancer colorectal KRAS-mutant.
KRAS este unul dintre oncogenele mutate cel mai des în cancerul colorectal, apărând la aproape jumătate dintre toți pacienții. Mutațiile din gen conduc la creșterea tumorilor prin activarea continuă a căilor de semnalizare implicate în proliferarea și supraviețuirea celulelor.
Deși inhibitorii KRAS precum Adagrasib și Sotorasib au transformat opțiunile de tratament pentru unele tipuri de cancer pulmonar, beneficiul lor clinic în cancerul colorectal a fost mai limitat. Mulți pacienți fie nu răspund la tratament, fie dezvoltă rapid rezistență după un răspuns inițial.
Studiile anterioare au sugerat că tumorile ar putea evita tratamentul prin obținerea de mutații secundare în căi, dar imaginea completă a rezistenței a rămas neclară.
Pentru a investiga mai departe acest aspect, echipa de cercetare a analizat mostre de tumori colectate de la pacienți înainte de tratament, în timpul terapiei cu inhibitori KRAS și după progresia bolii. Cercetătorii au combinat secvențierea genelor țintă cu transcriptomica spațială la nivel de celulă unică pentru a examina modul în care celulele tumorale au evoluat în timp.
Echipa a folosit, de asemenea, modele organoidale de cancer colorectal rezistent la inhibitorii KRAS pentru a-și valida descoperirile experimental.
Cercetătorii au descoperit că tumorile rezistente nu se bazează pe un singur mecanism de evadare. În schimb, celulele canceroase colorectale folosesc atât mutații genetice, cât și schimbări de stare adaptative pentru a supraviețui terapiei.
Unele celule canceroase rezistente au obținut mutații secundare care au evitat blocarea KRAS, în timp ce altele și-au modificat comportamentul celular fără a obține noi mutații. Conform autorilor, aceste adaptări non-genetice au permis celulelor tumorale să tolereze tratamentul și să rămână viabile în ciuda inhibiției continue a KRAS.
Ambele mecanisme de rezistență ar putea coexista în aceeași tumoră, evidențiind complexitatea și heterogenitatea rezistenței la tratament în cancerul colorectal.
„Descoperirile noastre au relevat schimbările genetice și de stare celulară pe care tumorile colorectale le folosesc pentru a evita inhibiția KRAS”, a declarat co-autorul Salvador Alonso Martinez, MD, profesor asistent de Oncologie Medicală Gastrointestinală la MD Anderson.
„Țintirea răspunsului inflamator timpuriu adaptat ar putea fi cheia pentru oprirea rezistenței și îmbunătățirea eficacității terapiilor KRAS pentru acești pacienți”, a adăugat el.
Una dintre cele mai semnificative descoperiri ale studiului a fost identificarea unui răspuns inflamator timpuriu declanșat scurt timp după începerea tratamentului cu inhibitori KRAS.
În mostrele de tumori colectate la începutul terapiei, cercetătorii au observat activarea programelor de semnalizare legate de inflamație care păreau să
Sursa articol https://insideprecisionmedicine.com
Senior Editor RevistaSanatatii.ro. Pasionat de lifespan, fan David Sinclair.
