Într-un studiu retrospectiv al celor 109 pacienți tratați cu terapia cu celule CAR T direcționate împotriva BCMA, ciltacabtagene autoleucel (cilta-cel), comercializată sub numele de Carvykti, cercetătorii de la Centrul de Cancer al Memorial Sloan Kettering au descoperit că o creștere semnificativă a numărului absolut de limfocite (ALC) după infuzie a prezis puternic dezvoltarea neurotoxicităților non-ICANS (NINTs). Concluziile, publicate în revista Science Translational Medicine, identifică de asemenea o populație distinctă de celule CAR T CD4 pozitive de lungă durată care ar putea deveni atât biomarkeri, cât și ținte terapeutice pentru prevenirea acestor toxicități rare, dar potențial debilitante.
Dintre cei 109 pacienți, 12 (11%) au dezvoltat NINTs la o medie de 21 de zile după infuzie. Acestea au inclus paralizii ale nervilor cranieni, sindromul Guillain-Barré, neuropatie periferică, ICANS întârziate sau prelungite și toxicități de mișcare și neurocognitive caracterizate de simptome parkinsoniene. În timp ce majoritatea paraliziilor nervilor cranieni s-au rezolvat cu tratament cu corticosteroizi, toți cei trei pacienți care au dezvoltat tulburări de mișcare au continuat să prezinte simptome la ultima urmărire.
Cel mai puternic predictor a fost limfocitoza post-infuzie. Pacienții ale căror niveluri maxime de ALC au depășit 3,2 × 10³/µL erau mult mai susceptibili să dezvolte neurotoxicitate: 12 din 32 de pacienți (37,5%) au experimentat NINTs, în timp ce niciunul din cei 77 de pacienți sub această valoare de referință nu a făcut-o. Asociația a fost validată independent într-o a doua cohortă de 50 de pacienți, în care 40% dintre pacienții cu ALC crescut au dezvoltat neurotoxicitate în comparație cu doar un pacient sub limită.
Analizele imunofenotipice ulterioare au arătat că numărul crescut de limfocite a reflectat îndeaproape o expansiune robustă a celulelor CAR T mai degrabă decât o activare imună nespecifică. Cu toate acestea, o expansiune mare a celulelor CAR T în sine nu a fost suficientă pentru a cauza toxicitate, sugerând că anumite subgrupe celulare determină leziunile neurologice.
Secvențierea ARN-ului la nivel de celulă unică și CITE-seq au relevat faptul că pacienții care au dezvoltat NINTs au extins preferențial celulele CAR T CD4 pozitive de tip memorie care exprimau niveluri ridicate ale lanțului alfa al receptorului IL-7 (IL-7Rα/CD127) și a proteinei anti-apoptotice BCL2. Aceste populații au prezentat programe transcripționale asociate cu persistența și semnalizarea inflamatorie, diferențiindu-le de alte populații extinse de celule CAR T care nu au fost legate de neurotoxicitate.
Concluziile indică că există mai multe strategii posibile de intervenție. Deoarece semnalizarea IL-7Rα operează prin calea JAK/STAT, medicamentele existente care vizează această cale, inclusiv ruxolitinib, ar putea fi utilizate pentru
Sursa articol https://insideprecisionmedicine.com
Senior Editor RevistaSanatatii.ro. Pasionat de lifespan, fan David Sinclair.
