Studiul se bazează pe un model decedent raportat anterior, în care sângele a patru pacienți umani cu moarte cerebrală a fost circulat printr-un total de zece ficaturi porcine editate genetic timp de până la 84 de ore. În timp ce lucrarea inițială a demonstrat că ELC ar putea oferi un suport metabolic semnificativ, trombocitopenia semnificativă și evidențele de activare a sistemului imunitar gazdă au rămas principalele obstacole. Noul studiu aplică o analiză multi-omics longitudinală, rezolvată la nivel de specii, pentru a diseca aceste răspunsuri biologice la o rezoluție fără precedent.
Cercetătorii de la NYU Langone Health, NYU Grossman School of Medicine și Perelman School of Medicine de la Universitatea din Pennsylvania au profilat 64 de mostre seriate de sânge folosind proteomică, metabolomică și lipidomică alături de analiza transcripțională spațială a 25 de biopsii de ficat porcin și trei mostre native de ficat uman. Această abordare integrată a permis urmărirea simultană a semnăturilor moleculare umane și porcine pe parcursul procedurilor de xenoperfuzie.
Transcriptomica spațială a relevat infiltrarea progresivă a celulelor imune umane innascute în ficatul xenograft porcin, dominată de macrofage inflamatorii și neutrofile. Aceste celule infiltrante au exprimat citokine pro-inflamatorii precum IL1B, TNF și IL6, în timp ce macrofagele porcine de tip Kupffer și celulele T rezidente au scăzut în timp. Infiltrarea celulelor imune adaptive a rămas comparativ limitată, sugerând că ingineria genetică extensivă a porcilor donatori ar putea atenua respingerea adaptivă timpurie în timpul suportului pe termen scurt.
Una dintre cele mai importante descoperiri ale studiului a fost comportamentul distinct al sistemelor de complement uman și porcin. În timp ce proteinele complementului uman au scăzut în timpul ELC, ficatul porcin a continuat să producă nivele ridicate de componente ale complementului C3 și C5 alături de proteine acute de fază și factori de coagulare. Descoperirile sugerează că xenograftul stimulează activ răspunsurile imune innascute și inflamatorii, în loc să înlocuiască pur și simplu funcția hepatică. Deoarece inhibitorii de complement disponibili în prezent sunt concepuți să vizeze proteine umane, aceștia ar putea să nu suprime adecvat activitatea complementului derivată din porc, subliniind necesitatea potențială de terapii specifice speciei și de inginerie genetică suplimentară pentru a îmbunătăți compatibilitatea xenograftului.
Investigatorii au identificat, de asemenea, mecanisme candidate care stau la baza trombocitopeniei profunde observate constant în timpul ELC. Trombocitele umane s-au acumulat rapid în ficatul porcin, unde au colocalizat cu celule endoteliale sinusoidale activate, exprimând niveluri crescute de factor von Willebrand porcin (vWF), precum și cu macrofage, neutrofile și hepatocite infiltrate.
Sursa articol https://insideprecisionmedicine.com
Senior Editor RevistaSanatatii.ro. Pasionat de lifespan, fan David Sinclair.
