Cercetătorii de la Facultatea de Medicină Keck de la USC au identificat un circuit genetic în cancerele colorectale care ar putea explica un astfel de mecanism. Ei și-au publicat recent munca în revista Gastroenterology.
Echipa, condusă de Lin Zhang, doctor în științe, profesor și șef al secției de oncologie la Facultatea de Medicină Keck, și Heinz-Josef Lenz, doctor în medicină, director asociat pentru cercetare clinică la Centrul de Cancer Norris al USC, s-a concentrat pe identificarea „rolului și mecanismului imunității antitumorale induse de MSI și a răspunsului la moartea celulară imunogenică”.
Pentru a realiza acest lucru, ei au folosit o combinație de metode, inclusiv crearea unui model de șoarece cu celule tumorale transplantate, teste ale celulelor imune și date organoidale pentru a elucida mecanismul de acțiune al răspunsului imun antitumoral derivat din dMMR.
Șoarecii injectați cu celule tumorale lipsite de un Mlh1 funcțional, un gen implicat în repararea ADN-ului, au prezentat un răspuns imun crescut, care a fost urmărit în ceea ce privește semnalizarea celulară, comportamentul și activitatea genetică. Cercetătorii au identificat Receptorul de Moarte 5 (DR5) și Ligaza 3 (Lig3) ca mediatorii răspunsului imun.
„Am descoperit că inactivarea Mlh1 provoacă stres endoplasmatic și apoptoză mediată de Dr5 în tumorile colorectale singenice”, au scris autorii. „Răspunsul imun susținut împotriva tumorilor Mlh1-deficiente necesită eliberarea nucleară mediata de Lig3 a ADN-urilor circulare extracromozomiale din celulele apoptotice. Un circuit de amplificare Dr5/Lig3 menține apoptoza și activarea celulelor imune în tumorile singenice Mlh1-deficiente.”
Acest răspuns imun continuu la celulele tumorale moarte este crucial pentru un răspuns eficient la terapia cu inhibitori de puncte de control imun, dar nu reprezintă întreaga poveste.
„Am adunat suficiente dovezi pentru a sugera că acest circuit de feedback este o piesă importantă a puzzle-ului”, a spus coautorul Zhang. „Speranța noastră este ca aceste constatări să contribuie într-o zi la facerea cancerelor mai vizibile sistemului imunitar și mai receptive la tratamentul cu imunoterapie.”
Validarea acestor rezultate la oameni este un pas următor necesar pentru a se apropia de clinică. Echipa a analizat datele de la pacienți umani, examinând expresia genetică în cancerele colorectale. Au descoperit că la pacienții cu niveluri mai mari de activitate DR5 și Lig3, terapiile cu inhibitori de puncte de control imun au fost mai eficiente în tratarea cancerului, iar acești pacienți au avut o probabilitate mai mare de a răspunde mai bine la tratament.
„Una dintre cele mai încurajatoare aspecte ale studiului a fost observarea că aceleași semnale au apărut în tumori de pacienți”, a spus Zhang. „Acest lucru sugerează că descoperim un mecanism care ar putea fi relevant din punct de vedere clinic.”
În viitor, echipa își propune să exploreze eficacitatea medicamentelor care activează calea DR5 și să investigheze
Sursa articol https://insideprecisionmedicine.com
Senior Editor RevistaSanatatii.ro. Pasionat de lifespan, fan David Sinclair.
