Multe tipuri de cancer depind în mare măsură de un semnal oncogenic specific pentru a-și menține creșterea. Medicamentele care blochează acești factori pot produce, prin urmare, o reducere dramatică a tumorii. Cu toate acestea, o problemă majoră în clinică este că o mică populație de celule canceroase poate supraviețui tratamentului și, în cele din urmă, regenera tumora, care nu mai răspunde la același tratament și crește adesea într-un mod mai agresiv și invaziv. Schimbările biologice care permit acestor celule supraviețuitoare să persiste în timpul suprimării prelungite a oncogenului nu sunt pe deplin înțelese.
Prin urmare, acești cercetători au folosit un sistem genetic controlabil în care creșterea celulelor canceroase este condusă de antigenul T mare SV40 (Tag). Expresia acestei proteine oncogene putea fi pornită sau oprită prin adăugarea sau eliminarea de doxiciclină, respectiv.
Doxiciclina poate fi folosită fie prin adăugarea directă într-o cultură de celule, fie prin adăugarea în apa de băut dată animalelor care poartă astfel de celule modificate. Acest lucru oferă o modalitate de a reproduce, experimental, situația în care o tumoră pierde brusc semnalul oncogenic de care a devenit dependentă. Cercetătorii au urmărit celulele după retragerea oncogenului atât în cultură, cât și în tumori crescute la șoareci.
De asemenea, au examinat dacă fenomene similare apar într-un model de cancer uman. În acest scop, au folosit celule de melanom A375 care poartă mutația comună BRAFV600E și le-au tratat cu vemurafenib, un medicament care inhibă BRAF-ul mutat. Acest al doilea model a testat dacă observațiile din sistemul de șoarece modificat ar putea fi aplicabile și într-o formă clinic relevantă de terapie țintită.
Atunci când factorul oncogenic a fost eliminat, celulele tumorale au încetat rapid să se dividă și au dezvoltat caracteristici morfologice și moleculare asociate cu senescența. Acestea au devenit mai mari și mai plate și au acumulat β-galactozidază asociată senescenței, un biomarker bine cunoscut. În același timp, expresia reglatorilor ciclului celular s-a schimbat într-un mod care semnifica o oprire durabilă a proliferării: celulele nu mai puteau să se dividă.
În mod interesant, acest proces nu a urmat modelul clasic în care p16 este puternic indus. În schimb, inducerea senescenței s-a bazat în mare măsură pe un mecanism asociat cu p21. Autorii au explicat acest model neobișnuit în termeni de interacțiune dintre SV40 Tag și proteinele supresoare ale tumorii p53 și Rb. Odată ce Tag a fost eliminat, relația reglatoare între aceste proteine s-a schimbat, producând o formă de senescență care diferă de calea canonică.
Deși celulele au încetat să se mai dividă, ele nu au devenit metabolic sau funcțional inerte. Acestea și-au modificat programele de exprimare a genelor și au început să producă o gamă de molecule secretate asociate cu semnalizarea inflamatorie și remodelarea țesuturilor.
Sursa informatiei: https://www.lifespan.io
Senior Editor RevistaSanatatii.ro. Pasionat de lifespan, fan David Sinclair.
