Boala Alzheimer este definită, în parte, de două agregate de proteine în creier: plăcile de amiloid-β în afara celulelor și încâlciturile de proteină tau în interiorul neuronilor. În tauopatiile ereditare rare, proteina tau însăși poartă o mutație care o face predispusă la aglomerare; totuși, în cazurile sporadice de Alzheimer, care constituie cea mai mare parte a cazurilor, tau nu are nicio mutație și nu este supraprodus. Ce anume determină trecerea de la tau normal la aglomerarea acestuia nu este pe deplin înțeles. Un nou studiu de la Universitatea Columbia, publicat în revista Nature Neuroscience, abordează direct această întrebare.
O celulă are mecanisme pentru a gestiona proteinele în exces sau cele care nu se comportă cum trebuie. Un astfel de mecanism este proteasomul, un complex proteic asemănător unui butoi care absoarbe aceste proteine și le taie în bucăți mici (peptide). În majoritatea celulelor, proteasomul se găsește în citosol, dar cum aceeași echipă a descoperit acum câțiva ani, neuronii sunt diferiți: aceștia au, de asemenea, proteasomi care se inseră în membrana celulară, preluând proteine din citosol și eliberând peptide de cealaltă parte în spațiul intercelular. Cercetătorii le-au numit „neuroproteasomi” și i-au studiat de atunci.
„Studiile anterioare nu au reușit să surprindă modul în care tau se încurcă în primul rând în boala Alzheimer, dar înțelegerea modului în care începe aglomerarea tau este crucială dacă vrem să creăm terapii care să prevină neurodegenerarea înainte să înceapă,” a declarat autorul principal al noului studiu, Kapil Ramachandran, profesor asistent de științe neurologice.
În acest nou studiu, echipa a investigat posibila rol a neuroproteasomilor în aglomerarea tau. Mai întâi, au trebuit să găsească o modalitate de a opri aceste complexe fără a atinge proteasomii citosolici. Pentru a face acest lucru, au dezvoltat compuși care pot bloca neuroproteasomii de la capătul extracelular, dar sunt prea mari pentru a intra în celulă.
Cercetătorii au analizat apoi proteinele care devin mai predispuse la aglomerare atunci când neuroproteasomii sunt opriți. Patru proteine au ieșit în evidență, printre care tau. Acest lucru a fost confirmat în neuroni de la șoarecii hTau-knock-in, un model de șoarece cu tau uman endogen.
În mod interesant, alți inhibitori care acționează asupra tuturor proteasomilor – atât citosolici, cât și legați de membrană – nu au indus tau insolubil (aglomerat). Acest lucru pare contraintuitiv: de ce ar fi tau mai puțin predispus la aglomerare dacă toată mașinăria proteasomală este blocată? Experimentele ulterioare au generat următoarea ipoteză: inhibarea proteasomului citosolic declanșează un răspuns compensatoriu de curățare, care se bazează pe autofagie și lizozomi și care elimină eficient aglomerările. Cu toate acestea, același mecanism compensatoriu nu intră în acțiune atunci când doar neuroproteasomii sunt blocați. Atunci când ambele sisteme de curățare sunt oprite, aglomerările reapar.
Analiza morfologică a confirmat că blocarea neuroproteasomilor produce filamente de tau care l
Sursa informatiei: https://www.lifespan.io
Senior Editor RevistaSanatatii.ro. Pasionat de lifespan, fan David Sinclair.
