Celulele folosesc ioni de calciu (Ca²⁺) pentru semnalizare, iar o creștere sau scădere a Ca²⁺-ului citoplasmatic activează sau dezactivează multe căi biologice. Este cunoscut faptul că homeostazia Ca²⁺ se deteriorează în multe afecțiuni legate de vârstă, inclusiv insuficiența cardiacă, hipertensiunea, sarcopenia și Alzheimer [2]. Ceea ce lipsea era un lanț molecular concret care să lege acest fenomen de procesul de îmbătrânire celulară. Un nou studiu realizat de cercetători chinezi, publicat în revista Nature Communications, își propune să acopere această lacună.
Cercetările anterioare au arătat că nivelul de Ca²⁺ este crescut în celulele prelevate de la pacienți cu sindromul Hutchinson-Gilford progeria (HGPS), o boală genetică rară caracterizată prin îmbătrânire accelerată [3]. Cu toate acestea, nimeni nu arătase anterior că această perturbare a Ca²⁺ cauzează fenotipul de îmbătrânire sau explicase cum.
Cercetătorii au început prin a aplica proteomică neînclinată pe țesutul pulmonar prelevat de la șoareci normali și progeroidi în vârstă de 12 săptămâni. Calea Ca²⁺ a fost una dintre cele mai activate în cazul celui din urmă, la fel și una dintre proteinele implicate în aceasta, S100A6. Echipa a confirmat creșterea S100A6 în inima, plămân, piele și mușchiul șoarecilor progeroidi, precum și în fibroblastele prelevate de la pacienții cu HGPS. Reducerea S100A6 în celulele pacienților cu HGPS a scăzut markerul de deteriorare a ADN-ului γH2AX și markerii de senescență p16 și p21, restabilind capacitatea celulelor de a se diviza.
Autorii au investigat apoi de unde provenea excesul de Ca²⁺ și au descoperit că nivelul de Ca²⁺ citoplasmatic era crescut în mai multe țesuturi și în celulele pacienților, cu o scădere corespunzătoare în reticulul endoplasmatic (ER), principalul organit celular producător de proteine. Deoarece nivelul de Ca²⁺ mitocondrial rămânea stabil, a devenit evident că sursa scurgerii era ER-ul. S-a constatat că canalul de scurgere era IP3R, principalul supapă de eliberare a Ca²⁺ de pe ER, care era supraexpresat în celulele pacienților. Blocarea IP3R a redus atât Ca²⁺, cât și S100A6 citoplasmatic.
Pentru a identifica partenerii S100A6, cercetătorii au folosit spectrometria de masă și au identificat PARP1, o enzimă centrală de reparare a ADN-ului, ca partener de legare. PARP1 este cunoscut că este reglat negativ în HGPS. Reducerea S100A6 a crescut nivelul proteic al PARP1 fără a schimba sursa sa de ARN mesager (mRNA), ceea ce înseamnă că reglarea se face la nivelul proteic: se produce aceeași cantitate, dar mai puțin este degradat, cum a fost confirmat de experimentele ulterioare.
Cum accelerează pierderea PARP1 procesul de îmbătrânire? Celulele care supraexprimă progerina, principala cauză în HGPS, au prezentat mai multe semne de rupere a ADN-ului și mai multe fragmente de cromatină citoplasmatică (CCF) – bucăți de ADN care scapă din nucleu și declanșează inflamația prin calea cGAS-STING. Reducerea inflamației și a markerilor de rupere a ADN-ului a fost realizată prin reducerea S100A6, în timp ce inhibarea PARP1 și forțarea formării CCF a inversat efectul.
Inhibarea IP3R a îmbunătățit greutatea corporală și locomotivitatea, prelungind durata de supraviețuire mediană cu
Sursa informatiei: https://www.lifespan.io
Senior Editor RevistaSanatatii.ro. Pasionat de lifespan, fan David Sinclair.
