Studiul, publicat în revista Nature, explică cum mutațiile care cauzează boală schimbă receptorul de acetilcolină uman (AChR), proteina responsabilă pentru transformarea semnalelor nervoase în contracția musculară. Descoperirile oferă, de asemenea, un cadru pentru dezvoltarea de medicamente precise adaptate mutației specifice purtate de fiecare pacient în parte.
CMS este un grup rar de tulburări neuromusculare moștenite care apar de obicei la naștere sau în copilărie timpurie. Mutațiile din AChR afectează comunicarea între nervi și mușchi, ducând la slăbiciune musculară, dificultăți de mers, probleme de respirație și, în cazuri severe, paralizie sau deces. Deși au fost identificate peste 50 de mutații care cauzează boala, mecanismele moleculare subiacente acestor tulburări au rămas în mare parte necunoscute.
Pentru a aborda această întrebare, cercetătorii au determinat 12 structuri cu rezoluție mare ale AChR mutante reprezentative, cu și fără compuși terapeutici. Prin combinarea acestor date structurale cu studii funcționale, au identificat mecanisme comune care explică cele două forme majore de CMS.
CMS cu canal rapid este cauzată de mutații de tip pierdere de funcție care reduc deschiderea receptorului și slăbesc transmisia neuromusculară. Cercetătorii au descoperit o cavitate de legare alosterică anterior necunoscută care poate fi vizată de modulatori alosterici pozitivi (PAM-uri), compuși care amplifică activitatea receptorului fără a activa direct canalul.
De remarcat este faptul că diferiți PAM-uri au restabilit funcția receptorului în diferite mutații ale pacienților, în loc să producă un efect universal. Autorii menționează că „activitatea specifică mutației subliniază capacitatea și necesitatea adaptării terapiilor la genotipurile individuale ale pacienților.”
Studiul a arătat, de asemenea, că cavitatea de legare a medicamentului recent identificată este în mare parte absentă până când se leagă un PAM, creând o oportunitate de a proiecta compuși mai eficienți care stabilizează funcția receptorului. Autorii concluzionează că aceste descoperiri indică „o nouă clasă de medicamente alosterice” cu aplicații potențiale nu doar în CMS cu canal rapid, ci și în tulburări precum miastenia gravis, în care funcția receptorului de acetilcolină este compromisă.
Echipa a investigat, de asemenea, CMS cu canal lent, o tulburare de tip câștig de funcție în care receptorii rămân deschiși prea mult timp, provocând un influx excesiv de calciu și daune progresive la joncțiunea neuromusculară.
Analizele structurale au relevat că terapiile actuale quinidină și fluoxetină acționează printr-un mecanism comun, blocând porul receptorului, în ciuda structurilor lor chimice distincte.
Cercetătorii au evaluat, de asemenea, reboxetina, un antidepresiv deja aprobat în mai multe țări. Spre deosebire de medicamentele existente, reboxetina a inhibat selectiv receptorul anormal.
Sursa articol https://insideprecisionmedicine.com
Senior Editor RevistaSanatatii.ro. Pasionat de lifespan, fan David Sinclair.
