Terapiile cu celule CAR T au transformat fără îndoială tratamentul cancerelor hematologice, cu un număr în creștere rapidă de aprobări în ultimul deceniu și extinzându-se progresiv și către tumori solide. În timp ce variantele genetice asociate cu efectele secundare legate de sistemul imunitar au fost identificate pentru alte forme de imunoterapie pentru cancer, cum ar fi inhibitorii de punct de control, rolul geneticii umane în terapia cu celule CAR T a rămas în mare măsură neexplorat. Cu toate acestea, acest lucru este deosebit de important având în vedere că majoritatea celulelor CAR T sunt fabricate din propriile celule imune ale pacientului, ceea ce înseamnă că terapia însăși poartă codul genetic unic al pacientului.
„În comparație cu terapiile tradiționale care sunt practic identice pentru toți pacienții, celulele CAR T sunt personalizate și conțin toate polimorfismele genetice ancestrale ale celulelor T parentale”, au scris autorii studiului, conduși de Marcela V. Maus, MD, PhD, profesor de medicină la Harvard Medical School și director al Programului de Imunoterapie Celulară de la Massachusetts General Hospital.
Maus și colegii săi au analizat datele a 236 de pacienți cu limfom agresiv înscriși în două studii clinice, care au fost tratați cu axicabtagen ciloleucel, o terapie cu celule CAR T comercializată de Gilead sub numele de Yescarta. Analiza a combinat secvențierea întregului genom cu o analiză detaliată a biomarkerilor și a funcțiilor pentru a identifica variantele care afectează eficacitatea tratamentului și toxicitatea acestuia.
Printre pacienții care au dezvoltat toxicitate indusă de tratament, mulți purtau variante ale genei STXBP2. Experimentele ulterioare pe celulele T umane au arătat că aceste variante au crescut producția de citokine inflamatorii și au activat macrofagele. În conformitate cu aceste descoperiri, mutațiile din gena STXBP2 au fost anterior asociate cu boala inflamatorie intestinală și o boală imună rară marcată de o activare excesivă a celulelor T.
În contrast, variantele din gena ADMTSL3 au fost asociate cu protecție împotriva toxicității legate de tratament, în timp ce variantele din gena PTPN22 au fost puternic legate de o expandare crescută a celulelor CAR T – un factor critic care determină eficacitatea tratamentului.
„Aceste descoperiri demonstrează că genetica germinativă modelează siguranța și activitatea terapiilor cu celule imune modificate, afectând viitoarea proiectare și management al pacienților”, au scris oamenii de știință. În viitor, ei plănuiesc să extindă această cercetare către loturi mai mari de pacienți și o gamă mai largă de terapii cu celule CAR T pentru a investiga cum diferite variante genetice influențează eficacitatea tratamentului și riscul de efecte secundare severe în cadrul unor setări clinice mai largi.
Pe lângă deschiderea unor noi căi pentru medicina personalizată în terapia cu celule CAR T, cercetătorii au remarcat
Sursa articol https://insideprecisionmedicine.com
Senior Editor RevistaSanatatii.ro. Pasionat de lifespan, fan David Sinclair.
