„Multe dintre celulele lor T se află într-o stare defectuoasă numită senescență, ceea ce înseamnă că nu pot prolifera în laborator, nu pot migra eficient în țesuturi și nu pot ucide eficient”, a declarat autorul principal Ricardo Iván Martínez-Zamudio, PhD, profesor asistent la Școala de Medicină Robert Wood Johnson de la Universitatea Rutgers.
Construirea unei terapii cu celule CAR T depinde de recoltarea cu succes a celulelor T proprii ale unui pacient, apoi modificarea lor pentru a viza celulele tumorale, creșterea unei populații robuste a acestor celule modificate în laborator, urmată de reintroducerea lor în pacient. Dar, așa cum arată noua cercetare, eficacitatea acestui proces depinde de capacitatea intrinsecă a celulelor recoltate de a prolifera în laborator și de a-și menține funcția imună.
Studiul de la Rutgers a arătat că la pacienții la care terapia cu CAR T este ineficientă, o proporție mare din celulele recoltate ale unui pacient sunt senescente. Cercetarea lor a demonstrat că celulele CD8+ T provenite de la donatori cu niveluri mai mari de senescență s-au extins mai puțin în condițiile standard de cultură CAR T decât celulele provenite de la donatori cu niveluri mai scăzute de senescență.
În plus, o analiză retrospectivă a rezultatelor clinice din seturi de date publicate de pacienți cu limfom tratați cu terapie cu celule CAR T a arătat că pacienții ale căror celule de plecare și produsele finale de celule CAR T prezentau semnături puternice de senescență aveau mai multe șanse să nu răspundă la tratament, în timp ce cei cu profiluri mai reduse de senescență aveau mai multe șanse să aibă un răspuns. Acest lucru a indicat că starea celulelor CD8+ T înainte de modificare ar putea influența eficacitatea tratamentelor cu CAR T.
Pentru a înțelege mai bine baza moleculară a senescenței celulelor CD8+ T, cercetătorii au colectat sânge de la donatori mai tineri și mai în vârstă, au izolat celulele CD8+ T și au folosit un marker fluorescent pentru a identifica celulele senescente. Apoi, aceștia au efectuat profilarea multi-omică, inclusiv analiza expresiei genelor și a cromatinei, pentru a cartografia rețelele de reglementare care controlează senescența.
Datele rezultate au arătat că senescența celulelor T, mai degrabă decât vârsta cronologică a donatorului, determină majoritatea diferențelor moleculare în celulele CD8+ T. „Programul de senescență este practic pre-codat”, a declarat Martínez-Zamudio. „Nu este vorba că persoanele mai în vârstă dezvoltă un program nou disfuncțional. Capacitatea este acolo de la început.”
Studiul a identificat mai mulți factori de transcripție, inclusiv AP1, KLF5 și RUNX2, care reglementează acest program disfuncțional. Atunci când cercetarea a modificat acești factori pentru a influența modelele de exprimare a genelor în celulele senescente, au reușit să restaureze parțial aspecte ale reactivității celulelor T. Capacitatea lor de a prolifera, totuși, a rămas limitată.
Sursa articol https://insideprecisionmedicine.com
Senior Editor RevistaSanatatii.ro. Pasionat de lifespan, fan David Sinclair.
