Cercetătorii au descoperit că inhibitorii FLT3 nu fac doar să blocheze semnalizarea kinazelor proliferative sau să declanșeze apoptoza. În leucemia mieloidă acută FLT3-mutantă, aceștia pot determina celulele leucemice să treacă în ferroptoză, o formă de moarte celulară dependentă de fier și condusă de peroxidarea lipidelor.
„Este pentru prima dată când FLT3 a fost asociat cu ferroptoza,” a declarat autorul corespondent Daisuke Nakada, PhD, într-un comunicat de presă.
Studiul se axează pe GPX4, o selenoproteină care protejează celulele de ferroptoză prin limitarea acumulării de peroxizi de lipide. Celulele AML cu semnalizare FLT3 oncogenă păreau să se bazeze pe această cale pentru a menține rezistența la ferroptoză.
Folosind un sistem de raportare pentru recodificarea selenocisteinei, cercetătorii au testat medicamentele aprobate în oncologie și au descoperit că inhibitorii de tirozin kinaze, în special cei cu activitate FLT3, au suprimat traducerea selenoproteinei. Gilteritinib și ponatinib au redus nivelurile de proteină GPX4 în celulele AML FLT3-mutante, au crescut peroxidarea lipidică și le-au făcut mai vulnerabile la moartea ferroptotică.
Conform oamenilor de știință, aceasta nu a fost simplu o scădere a expresiei genetice GPX4. Inhibiția FLT3 a perturbat recodificarea selenocisteinei, procesul de traducere specializat necesar pentru a produce selenoproteine precum GPX4. Aceasta plasează vulnerabilitatea la nivelul producției de proteine în loc de transcripție, o distincție utilă pentru viitoarele strategii de biomarkeri și combinații de medicamente.
Semnalul de traducere este cel mai puternic în datele de rezistență. În seturile de date ale pacienților cu AML, probele FLT3-mutante rezistente la gilteritinib au prezentat o expresie mai mare a genelor implicate în producția de selenoproteine, inclusiv SECISBP2, SEPSECS și RPL30. Cu alte cuvinte, celulele leucemice care rezistă la inhibiția FLT3 ar putea face acest lucru parțial prin întărirea căii care le protejează de ferroptoză.
Modelele de șoareci susțin aceeași idee. Ștergerea genetică a lui Gpx4 a întârziat leucemia condusă de FLT3-ITD și a redus populațiile de celule care inițiază leucemia, în timp ce progenitorii hematopoiezei normale au fost mai puțin dependenți de GPX4. Acest lucru sugerează o posibilă fereastră terapeutică, deși abordarea directă a GPX4 sau biologiei selenoproteinelor în siguranță la pacienți rămâne o provocare majoră.
Studiul atinge, de asemenea, o problemă clinic sensibilă: utilizarea suplimentelor în timpul terapiei pentru cancer. Vitamina E, un antioxidant care poate suprima ferroptoza, a redus semnificativ eficacitatea gilteritinib în modelele de șoareci cu leucemie mieloidă acută FLT3-mutantă. Suplimentul nu a părut să prevină inhibiția FLT3 în sine, dar a slăbit un mecanism de moarte celulară secundar.
Aceasta nu justifică încă o recomandare generală
Sursa articol https://insideprecisionmedicine.com
Senior Editor RevistaSanatatii.ro. Pasionat de lifespan, fan David Sinclair.
