În ciuda succesului răspândit al imunoterapiilor cu inhibitori de punct de control, o proporție semnificativă de pacienți totuși nu răspund la aceste tratamente. Un factor contribuitor este reprezentat de dereglementarea metabolică în cadrul microînviorării tumorale, care compromite activitatea antitumorală a celulelor T infiltrate în tumori și limitează proliferarea lor, reducând astfel eficacitatea imunoterapiei.
„Dovezi emergente subliniază microînviorarea tumorală ca o barieră metabolică formidabilă pentru funcția celulelor imune, atribuibilă, parțial, acumulării de metaboliți imunosupresori, care promovează colectiv epuizarea celulelor T și rezistența la imunoterapie,” scrie Lianjun Zhang, doctor în științe, profesor la Institutul de Medicină a Sistemelor din Suzhou și autorul principal al studiului. „Deși metaboliții derivați din tumori sunt tot mai recunoscuți ca modulatori cheie ai disfuncției celulare T și imunității antitumorale, circuitele metabolice critice și metaboliții specifici care conturează și mențin fenotipurile celulelor T rămân incomplet caracterizate.”
Citraconatul este cunoscut pentru proprietățile sale antioxidante și antivirale, precum și pentru implicarea sa în epuizarea celulelor T. Cu toate acestea, căile de semnalizare exacte pe care le activează și funcțiile imunologice pe care le îndeplinește în contextul cancerului rămân încă insuficient înțelese.
Echipa lui Zhang a descoperit un rol anterior neanunțat pentru acest metabolit în imunitatea antitumorală, reducând epuizarea celulelor T și păstrându-le capacitatea de a se replica. În mostrele de țesut tumoral de la pacienți, cercetătorii au descoperit că citraconatul era epuizat în cadrul celulelor T epuizate. În celule umane cultivate și modele de șoareci, suplimentarea cu citraconat a crescut activarea celulelor T infiltrate în tumori, a promovat divizarea acestora și a redus epuizarea, sporind activitatea lor antitumorală.
Examinarea mai atentă a relevat faptul că citraconatul declanșează aceste efecte prin creșterea nivelurilor intracelulare de cAMP, care la rândul său reprima enzima ALOX5 implicată în oxidarea acizilor grași precum acidul arahidonic. Acest lanț de semnalizare reduce vulnerabilitatea celulelor T la ferroptoza, o formă de moarte celulară determinată de acumularea de lipide oxidate pe membrana celulară.
Inhibiția genetică și farmacologică a ALOX5 a amplificat imunitatea antitumorală mediată de celulele T, confirmând aceste constatări. În modele de șoareci cu cancer, suplimentarea cu citraconat a fost arătată a intensifica efectele terapiei cu checkpoint imun.
În ansamblu, aceste descoperiri dezvăluie un punct de control metabolic critic care reglează performanța celulelor T infiltrate în tumori, prezentând o ţintă clinică acționabilă pentru a amplifica eficacitatea inhibitorilor de punct de control imun. În perspectivă,
Sursa articol https://insideprecisionmedicine.com
Senior Editor RevistaSanatatii.ro. Pasionat de lifespan, fan David Sinclair.
