Ca parte a procesului de transcripție care produce proteine necesare, ARN-ul trebuie să interacționeze chimic cu ADN-ul. Atunci când se leagă de ADN și se integrează în genom, formează o buclă cu trei fire numită R-loop, care este frecvent găsită pe genele active. R-loop-urile pot apărea și ca reacție la deteriorarea ADN-ului, permițând repararea mediată de ARN [1].
În nucleele sănătoase, formarea și dizolvarea R-loop-urilor sunt procese strâns reglementate, controlate de enzime numite helicaze [2]. Atunci când aceste procese nu funcționează corect și R-loop-urile rămân mai mult timp decât ar trebui, acest lucru duce la instabilitate genomică [3]. Acest lucru declanșează procese inflamatorii interne, care duc la inflamație cronică [4], o condiție bine cunoscută în contextul bolilor legate de vârstă ca inflamarea.
Acești cercetători au început cu o populație de fibroblaste pulmonare umane embrionare (IMR90), dintre care unele fuseseră determinate să devină senescente prin activarea genelor legate de cancer, și au folosit o unealtă stabilită pentru a cartografia R-loop-urile în genom [5]. Cum R-loop-urile sunt strâns legate de transcripția genelor [6], iar celulele senescente transcriu mai puține gene decât cele proliferative [7], prima descoperire a cercetătorilor a fost complet de așteptat: celulele senescente au mai puține R-loop-uri decât cele proliferative.
Cu toate acestea, s-a constatat că celulele senescente aveau mai multe R-loop-uri în citoplasmă în afara nucleului. Majoritatea acestor R-loop-uri proveneau din nucleu, dar altele proveneau din mitocondrii, care au propriul ADN (mtDNA). Aceste R-loop-uri citoplasmatice proveneau în mare parte din repetițiile alpha-satellite, regiuni care formează adesea R-loop-uri în nucleele celulelor senescente.
Acest export de R-loop-uri din nucleu în citoplasmă este guvernat de două endonucleaze care efectuează în mod normal funcții de reparație: XPF și XPG. S-a constatat că ambele endonucleaze erau supraexprimate în celulele senescente IMR90, iar reducerea nivelului oricăreia dintre ele a redus numărul de R-loop-uri citoplasmatice; administrarea KPT-330, care inhibă acest transport, a obținut rezultate similare, la fel și reducerea nivelului proteinei de export XPO1.
Cercetătorii au determinat apoi celulele senescente IMR90 să exprime un alt compus care crește digestia lisosomală a R-loop-urilor citoplasmatice, RH-NES. Deși nu a avut efect asupra senescenței în sine, exprimarea RH-NES a redus cantitatea de factori inflamatori și a diminuat expresia genelor asociate fenotipului secretor senescent (SASP), care promovează inflamația în alte celule când sunt eliberate. Reducerea numărului de R-loop-uri citoplasmatice prin alte metode a redus de asemenea producția de SASP.
Acest lucru se datora faptului că aceste R-loop-uri formează fragmente cromatine citoplasmatice (CCF-uri), documentate anterior ca fiind factori care încurajează producția de SASP [8]; acești cercetători au găsit o co-localizare semnificativă a R-loop-urilor și CCF-urilor, care erau de asemenea co-lo
Sursa informatiei: https://www.lifespan.io
Senior Editor RevistaSanatatii.ro. Pasionat de lifespan, fan David Sinclair.
