Celulele T recunosc peptide scurte prezentate de moleculele de antigen leucocitare umane (HLA) în loc să citească direct mutațiile din ADN-ul tumorii. Prin urmare, o mutație prevăzută să producă un neoantigen puternic este utilă terapeutic doar dacă peptidele rezultate sunt procesate, încărcate pe o moleculă HLA și afișate la niveluri suficiente pe suprafața tumorii.
Cercetătorii au folosit o platformă de imunopeptidomică bazată pe spectrometrie de masă ultrasensibilă, alături de genomica tumorii, biologia structurală și celulele T modificate pentru a investiga direct prezentarea peptidei p53.
Discrepanța între predicție și prezentare a fost semnificativă. Din cele 175 de candidați prevăzuți pentru peptidele p53 tip sălbatic pe moleculele HLA relevante, doar cinci au fost detectate robust. Mai multe mutații comune ale punctelor fierbinți p53 au apărut, de asemenea, în regiuni care nu produceau niciun target detectabil pe suprafața celulelor.
Rezultatele sugerează că secvențierea genomică și predicțiile computaționale ale legării HLA pot supraestima singure pool-ul de neoantigene acționabile, subliniind valoarea confirmării experimentale a prezentării peptidei în momentul selectării țintelor pentru terapiile cu celule T de precizie.
Cercetătorii au identificat mai multe mecanisme prin care tumoarele ar putea pierde țintele promițătoare.
Pentru mutația p53 I195F, ei au descoperit că endoplasmicul reticulum aminopeptidaza 1 (ERAP1), o enzimă implicată în tăierea peptidei înainte de prezentarea HLA, ar putea distruge neoantigenul înainte să ajungă la suprafața celulei. Eliminarea ERAP1 sau inhibarea farmacologică a enzimei a restabilit recunoașterea celulelor tumorale de către celulele T specifice pentru p53 în experimente de laborator.
O altă limitare a apărut pentru neoantigenul p53 R175H studiat în mod obișnuit. Deși cercetătorii au generat receptori de celule T extrem de sensibili împotriva țintei, peptidele mutate s-au legat slab de HLA-A*02:01, rezultând un complex peptide-HLA instabil, cu o durată scurtă de viață și o activare redusă a celulelor T și a uciderii celulelor tumorale.
Rezultatele susțin un concept terapeutic pe care cercetătorii îl descriu ca „schimbarea imunopeptidomului”, alterând farmacologic peptidele pe care tumoarele le afișează în loc să se concentreze exclusiv pe întărirea răspunsului imunitar.
Abordările potențiale includ inhibitori ERAP1, compuși care modifică legarea peptidei la moleculele HLA și medicamente care…
Sursa articol https://insideprecisionmedicine.com
Senior Editor RevistaSanatatii.ro. Pasionat de lifespan, fan David Sinclair.
