CAPS cuprinde trei tulburări inflamatorii moștenite, estimate a afecta 1–5 dintr-un milion de persoane din Statele Unite, deși prevalența sa reală este nesigură. Aceste boli sunt cauzate de mutații de câștig de funcție în NLRP3, care codifică proteina cunoscută și sub numele de criopirină și caracterizată de producția crescută de interleukina proinflamatorie (IL)-1beta.
Două proteine formatoare de pori, gasdermina D și gasdermina E, au fost anterior implicate în patologia CAPS, dar modul exact în care interacționau și influențau inflamația nu era complet clar.
În acest studiu, publicat în Science Signaling, cercetătorii au investigat cauzele inflamației și creșterea nivelului de IL-1beta observate la persoanele cu această afecțiune. Echipa a comparat neutrofilele din sânge ale șase persoane cu CAPS, recoltate când acestea nu prezentau exacerbări ale bolii, cu cele ale șase donatori sănătoși. Au folosit citometria de masă, care măsoară mai multe proteine în celulele individuale, pentru a identifica diferențele în activitatea inflamatorie.
Au studiat apoi două modele de șoareci care purtau mutații asociate cu CAPS în proteina NLRP3, cunoscută pentru declanșarea inflamației. Au restricționat expresia mutațiilor la anumite tipuri de celule, inclusiv neutrofile, și au eliminat genetic gasdermina D, gasdermina E sau ambele și au măsurat efectele rezultate.
Cercetătorii au descoperit că neutrofilele pacienților conțineau cantități neobișnuit de mari de IL-1beta chiar și în afara exacerbărilor bolii. În neutrofilele șoarecilor, ambele gasdermine au ajutat la eliberarea IL-1beta și s-au grupat aproape unul de altul la membrana celulară.
Activitatea celor două proteine gasdermin părea să conducă la rigidizarea și ruperea membranelor celulare ducând la distrugerea neutrofilelor. Gasdermina D părea să fie în mare măsură responsabilă pentru ruperea neutrofilelor și eliberarea conținutului inflamator, dar cercetătorii au descoperit că gasdermina E putea contribui la proces când gasdermina D nu era funcțională.
Eliminarea ambelor gasdermine a redus în general inflamația și a îmbunătățit supraviețuirea mai mult decât eliminarea doar a gasderminei D, deși protecția nu a fost completă în fiecare model.
„Aceste constatări indică faptul că acțiunile coordonate ale gasderminei D și gasderminei E asociate cu membrana întăresc activarea inflamazomului NLRP3 citosolic pentru a promova secreția de IL-1beta, moartea celulară lizică și autoinflamația,” au scris autorii, „subliniind formarea porilor de gasdermin ca potențial țintă terapeutică în inflamazomopatii.”
Tratamentele actuale pentru CAPS blochează semnalarea IL-1. Acest studiu indică o altă strategie potențială, și anume, orientarea mașinăriei care eliberează mesagerii inflamatori și rupe neutrofilele. Rezultatele ajută la explicarea motivului pentru care blocarea ga
Sursa articol https://insideprecisionmedicine.com
Senior Editor RevistaSanatatii.ro. Pasionat de lifespan, fan David Sinclair.
