Cercetătorii de la Mass General Brigham au descoperit cum cancerele devin rezistente la rezatapopt și alte medicamente concepute pentru a restabili supresorul tumoral p53. Studiul, publicat în revista Cancer Discovery, a arătat că tumori dobândesc noi mutații în cadrul aceluiași gene TP53 în răspuns la tratamente, ceea ce împiedică reluarea rolului său de supresor tumoral și a dezvăluit modalități de îmbunătățire a tratamentelor axate pe p53 folosind medicamente de ultimă generație sau abordări combinate.
„Descoperirile noastre stabilesc o bază moleculară pentru de ce pacienții tratați cu rezatapopt pot experimenta eșec terapeutic și furnizează primele dovezi clinice că mutațiile secundare TP53 on-target pot duce la rezistență dobândită”, a declarat autorul principal Ferran Fece de la Cruz, PhD, un instructor la Centrul de Cercetare a Cancerului Krantz Family din cadrul Institutului de Cancer Mass General Brigham. În plus, lucrarea „ne motivează să investigăm mai departe dacă agenții de ultimă generație sau terapiile combinate ar putea depăși sau întârzia apariția rezistenței”.
Mutațiile în TP53 sunt cele mai frecvente modificări genetice în cancer, iar mutația Y220C creează o mică cavitate în proteina p53 care nu este prezentă în forma sălbatică, fiind o țintă fertilă pentru terapiile cu molecule mici. Acești agenți, cum ar fi rezatapopt, se leagă de proteina mutantă și restabilesc activitatea supresoare a tumorii. Rezatapopt, un reactivator Y220C disponibil oral, a demonstrat eficacitate inițială în diverse tipuri de tumori în cadrul studiului PYNNACLE în desfășurare, fază 1/2. Dar rezistența dobândită la acest tratament a condus la studiul actual pentru a afla cum tumorile dezvoltă rezistență terapeutică.
Pentru cercetare, echipa a examinat mostre de sânge și tumori de la doi pacienți cu tumori solide metastatice diferite înrolați în PYNNACLE care au răspuns inițial la rezatapopt dar au recidivat ulterior. Utilizând analiza ctDNA, biopsii de tumori și, într-un caz, mostre de autopsie rapidă, au urmărit evoluția tumorilor în timpul terapiei. Profilarea tumorilor a scos la iveală multiple noi alterații TP53 care au apărut în timpul tratamentului, inclusiv aproape 100 de mutații de novo la un pacient. Aceste mutații secundare au fost găsite în cis cu alterarea originală Y220C, indicând o presiune evolutivă directă asupra țintei medicamentului în sine.
Echipa a realizat apoi studii funcționale pentru a determina cum aceste mutații afectează răspunsul la medicamente. Cercetătorii au exprimat duble mutante reprezentative – Y220C plus o alterare nou dobândită – în celulele canceroase cultivate și au evaluat activitatea p53 și receptivitatea la rezatapopt. Experimentele au arătat două clase principale de rezistență. O clasă a inclus mutații ale domeniului de legare la ADN, deplasări de cadre sau mutații nonsense care opresc activitatea transcripțională a p53. „Modelarea funcțională a confirmat că aceste duble mutații elimină reactivarea p53 și inducția genelor țintă de rezatapopt”, au scris cercetătorii. Deoarece aceste alterări elimină complet funcția p53, este probabil să cauzeze rezistență la toate medicamentele țintite folosind aceeași abordare ca reza.
Sursa: [Studiul original](link către studiul medical)
Senior Editor RevistaSanatatii.ro. Pasionat de lifespan, fan David Sinclair.