„Mutatiile nu sunt toate la fel. Înțelegerea mecanismelor care le deosebesc ne poate îmbunătăți capacitatea de a prezice rezultatele clinice și de a viză mutațiile mai eficient la pacienți,” a spus autorul principal Georgios Karras, PhD, profesor asociat de genetică la MD Anderson.
Descoperirea efectelor HSP90 a fost produsă de o serie de experimente celulare concepute pentru a defini cum interacționează HSP90 cu variantele BRCA1 în domeniul BRCT, un punct fierbinte genetic pentru mutațiile cauzatoare de cancer. Cercetătorii au observat că „variantelor BRCA1-BRCT tamponate de HSP90 păstrează interacțiunile fiziologice cu partenerii și susțin fitness-ul celular, dar prezintă o dependență crescută de HSP90 pentru stabilitatea lor.” În total, cercetătorii au estimat că 18% dintre mutațiile cunoscute BRCA-BRCT de tip missense sunt tamponate de HSP90.
Analizând cum se pliază mutanții BRCA1, cum interacționează cu partenerii proteici și cum răspund la stres, cercetătorii au descoperit că multe dintre variantele BRCA1 depind puternic de HSP90 pentru a-și menține stabilitatea și funcția în supraviețuirea celulară.
Cercetările anterioare, nelegate de cancer, au arătat că HSP90 joacă un rol similar de tamponare a variației genetice în diverse organisme, iar această activitate ar putea modifica prezentarea bolii. Cu toate acestea, rolul său în genele comune care conduc cancerul nu era cunoscut. „HSP90 tamponază variația genetică în diverse organisme, modificând astfel cursul proceselor evolutive,” au scris cercetătorii, adăugând că alte studii de biologie a plierii proteinelor sugerau că multe mutații patogenice de tip missense destabilizează proteinele. Cercetătorii au încercat să afle dacă acest lucru se aplică și la BRCA1 și au descoperit că tamponarea mutațiilor umane predispun la cancer este mai răspândită și mai semnificativă clinic decât se știa anterior.
Pentru studiul lor, echipa MD Anderson a efectuat teste funcționale de mare viteză pentru variantele BRCA1-BRCT de tip missense, a cartografiat caracteristicile de legare ale HSP90 și a testat impactul stresului ambiental asupra stabilității proteinei. De asemenea, au examinat date clinice pentru a evalua debutul cancerului la pacienții care poartă mutații tamponate de HSP90.
O descoperire importantă a acestei cercetări a fost că tamponarea HSP90 promovează rezistența la inhibitorii PARP și a notat următoarele:
Analiza datelor pacienților a arătat că tamponarea HSP90 a întârziat debutul cancerului de sân cu aproximativ o decadă, o descoperire care ar putea influența consilierea pacienților și deciziile de gestionare a riscurilor. Acest lucru sugerează că „purtații premenopauzali ai mutațiilor BRCA1 tamponate de HSP90 ar putea să nu beneficieze de profe
Senior Editor RevistaSanatatii.ro. Pasionat de lifespan, fan David Sinclair.
