Boala Alzheimer este definită în parte de două agregate proteice din creier: plăcile de amiloid-β în afara celulelor și încâlcirile proteinei tau în interiorul neuronilor. În tauopatiile moștenite rare, proteina tau în sine prezintă o mutație care o face predispusă la aglomerare; totuși, în Alzheimerul sporadic, care constituie majoritatea cazurilor, tau nu are mutație și nu este supraproductivă. Ce anume determină trecerea proteinei tau normală către agregare nu este complet înțeles. Un nou studiu de la Universitatea Columbia, publicat în revista Nature Neuroscience, abordează această întrebare direct.
O celulă are mecanisme pentru a gestiona proteinele excesive sau comportamentul necorespunzător al acestora. Un astfel de mecanism este proteasomul, un complex proteic asemănător cu un butoi care ingere aceste proteine și le taie în bucăți mici (peptide). În majoritatea celulelor, proteasomele se găsesc în citosol, dar aceeași echipă a descoperit acum câțiva ani că neuronii sunt diferiți: ei au și proteasome care se introduc în membrana celulară, luând proteine din citosol și eliminând peptide prin cealaltă parte în spațiul intercelular. Cercetătorii le-au numit „neuroproteasome” și le studiază de atunci.
„Studiile anterioare nu au putut surprinde cum proteina tau se deformează inițial în boala Alzheimer, dar înțelegerea modului în care începe agregarea tau este crucială dacă vrem să creăm terapii care previn neurodegenerarea înainte să înceapă”, a declarat autorul principal al noului studiu, Kapil Ramachandran, profesor asistent de științe neurologice.
În acest nou studiu, echipa a investigat posibila implicare a neuroproteasomelor în agregarea tau. Mai întâi, au trebuit să găsească o modalitate de a opri aceste complexe fără a atinge proteasomele citosolice. Pentru aceasta, au dezvoltat compuși care pot bloca neuroproteasomele de la capătul extracelular, dar sunt prea mari pentru a intra în celulă.
Cercetătorii au analizat apoi proteinele care devin mai predispuse la agregare când neuroproteasomele sunt oprite. Patru proteine au ieșit în evidență, inclusiv tau. Aceasta a fost confirmată în neuroni din șoarecii hTau-knock-in, un model de șoarece cu tau uman endogen.
În mod interesant, alte inhibitori care acționează asupra tuturor proteasomelor – atât citosolice, cât și legate de membrană – nu au indus tau insolubil (agregat). Acest lucru pare contraintuitiv: de ce ar fi tau mai puțin predispus la agregare dacă toată mașinăria proteasomală este blocată? Experimentele ulterioare au produs următoarea ipoteză: inhibarea proteasomului citosolic declanșează un răspuns de curățare compensatoriu, bazat pe autofagie și lizozomi, care elimină eficient agregatele. Cu toate acestea, același mecanism compensatoriu nu intervine atunci când sunt blocate doar neuroproteasomele. Când ambele sisteme de curățare sunt oprite, agregatele reapar.
Analiza morfologică a confirmat că blocarea neuroproteasomelor produce filamente de tau care…
Sursa informatiei: https://www.lifespan.io
Senior Editor RevistaSanatatii.ro. Pasionat de lifespan, fan David Sinclair.
