Nivelele ridicate de colesterol LDL (LDL-C) și trigliceride reprezintă un factor de risc major pentru bolile cardiovasculare și mortalitate. Acestea pot fi cauzate de variații genetice, alte boli precum hipotiroidismul și diabetul, și factori de mediu cum ar fi obiceiurile alimentare moderne. Această dislipidemie este, de asemenea, legată de vârstă, cu niveluri crescute de LDL-C observate la persoanele în vârstă.
Terapii eficiente, în special împotriva nivelurilor ridicate de LDL-C, există. Statinele, o clasă de medicamente care scad colesterolul și reduc semnificativ evenimentele cardiovasculare și mortalitatea asociată, sunt o opțiune de primă linie. Cu toate acestea, aderența scăzută și efectele secundare rămân o problemă, mulți pacienți întrerupând tratamentul în decurs de un an.
În acest studiu, compania CRISPR Therapeutics a testat un agent experimental de terapie genetică, CTX310, împotriva nivelurilor anormal de mari de LDL-C și trigliceride. Terapia, bazată pe platforma CRISPR, inhibă producția de ANGPTL3, o proteină secretată în principal de ficat și care joacă un rol cheie în reglarea nivelurilor de lipide din sânge. Această proteină inhibă enzimele lipoprotein lipază (LPL) și lipază endotelială, care sunt cruciale pentru descompunerea trigliceridelor și remodelarea lipoproteinelor cu densitate ridicată (HDL). Ca rezultat, nivelurile mai mari de ANGPTL3 duc la nivele mai mari de trigliceride și colesterol circulante în sânge.
Acest studiu multicentric, deschis, cu doză unică crescândă, s-a desfășurat în Australia, Noua Zeelandă și Marea Britanie și a implicat 15 adulți cu hipercolesterolemie necontrolată, hipertrigliceridemie sau dislipidemie mixtă. Vârsta mediană a participanților a fost de 53 de ani, cu o variație între 31 și 68 de ani. 87% erau bărbați, 40% aveau antecedente de boală cardiovasculară aterosclerotică, iar 40% aveau hipercolesterolemie familială, 33% dintre aceștia purtând mutații genetice confirmate. Terapiile de fond pentru scăderea lipidelor includeau statine (60%), ezetimibă (53%) și anticorpi monoclonali PCSK9 (40%).
Elementele sistemului CRISPR (ARN mesager SpCas9 + un ARN ghid care vizează ANGPTL3) au fost încapsulate în nanoparticule lipidice (LNPs). Tratamentul a fost administrat o singură dată prin infuzie intravenoasă, iar perioada de urmărire înainte de publicarea rezultatelor a fost de 60 de zile, cu continuarea pe o perioadă de un an.
Tratamentul a determinat o scădere drastică a nivelului mediu de ANGPTL3 la doze mai mari: până la -79,7% pentru doza de 0,7 mg/kg. Nivelul mediu a fost de fapt puțin mai ridicat, dar nu semnificativ, pentru 0,8 mg/kg: -73,2%. Cel mai important, tratamentul a redus semnificativ nivelurile medii de LDL-C și trigliceride la 0,8 mg/kg; LDL-C a scăzut cu 48,9% iar trigliceridele cu 55,2% la această doză.
De ce avem nevoie de ANGPTL3, dacă inhibarea sa pare să ne aducă beneficii? La fel ca și alte gene, ar putea să-și fi pierdut sensul evolutiv odată cu creșterea disponibilității hranei. Prin redirecționarea trigliceridelor post-masă
Senior Editor RevistaSanatatii.ro. Pasionat de lifespan, fan David Sinclair.