Studii anterioare au identificat **factorul plachetar 4** (PF4) ca o proteină de interes în HIT. PF4 este o proteină produsă în organism cu un rol în coagularea sângelui. Cu toate acestea, la unii pacienți tratați cu heparină, PF4 își schimbă forma, rezultând proteine neregulate care sunt vizate de anticorpi, declanșând o reacție imună care duce la HIT. Deși rar, cheagurile de sânge dezvoltate prin HIT pot fi letale, putând duce la accident vascular cerebral, infarct miocardic, pierdere de membru sau deces.
Prin abordarea interdisciplinară, echipa McMaster s-a concentrat pe identificarea „comutatorului molecular” care declanșează schimbarea de formă observată în PF4. Lucrarea lor este publicată în Nature Communications.
„Acest studiu oferă o explicație moleculară despre cum PF4 devine un antigen patogen”, a declarat autorul principal Giuseppe Melacini, doctor în chimie, profesor la departamentele de chimie și biologie chimică și științe bio-medicale. „Prin identificarea comutatorului structural care controlează acest proces, am dezvăluit o nouă modalitate de a gândi la detectarea sau prevenirea acestor reacții imune periculoase.”
Spectroscopia avansată de rezonanță magnetică nucleară (NMR) a permis cercetătorilor să identifice comutatorul molecular căutat pentru PF4. Aceștia au început prin explorarea structurii native a PF4.
„Pentru a înțelege cum PF4 trece de la o proteină benignă la un antigen imunogen, este esențial să înțelegem dinamica structurală a PF4 care stă la baza expunerii neoepitopului”, au scris autorii.
Echipa a folosit „o abordare integrativă care combină spectroscopia NMR de înaltă rezoluție, SEC-MALS, mutageneza, modelarea rețelei și simulările de dinamică moleculară. Integrarea acestor metode a relevat aspecte structurale și mecanice ale asimetriei de con formațională a tetramerilor PF4 în soluție.”
Combinația de abordări a permis echipei să clarifice modul în care dimerele interacționează în moduri dinamice prin activări diferite și utilizarea moleculelor mutante.
„Mutările care vizează site-urile de comutare a simetriei stabilizează un tetramer PF4 simetric cu o afinitate semnificativ redusă pentru anticorpii HIT. Aceste constatări răstoarnă ipoteza de mult timp că electrostaticii conduc asimetria PF4”, au scris ei.
De obicei, PF4 este asamblat din două dimere. Schimbările de con formație ale acestor dimere formează un tetramer asimetric cu capete deschise și închise variabile, putând duce la interacțiuni variabile între PF4 și heparină sau anticorpi care pot declanșa o reacție ce duce la HIT. În timp ce datele anterioare susțineau ideea că sarcinile electrostatice erau principalul factor care…
Sursa articol https://insideprecisionmedicine.com
Senior Editor RevistaSanatatii.ro. Pasionat de lifespan, fan David Sinclair.
