Pierderea proteostazei implică incapacitatea crescândă a lizosomelor celulelor de a elimina proteine toxice și misfăcute, care se agravează treptat din cauza diferitelor procese de îmbătrânire. Cu toate acestea, α-sinucleina (α-syn), proteina responsabilă pentru Parkinson și demența cu corpi Lewy, a fost documentată ca afectând mecanismul lizosomal și, implicit, agravând situația.
Proteinele sunt adesea modificate după ce sunt create de către celule, iar α-syn este susceptibilă la fosforilare la serină 129. Această modificare face ca această proteină să fie mult mai predispusă la agregare, iar α-syn cu această modificare este găsită frecvent în corpii Lewy.
În circumstanțe normale, α-syn solubil este eliminată prin două metode. Proteasomul 26S, care folosește energie ATP și ubiqutină, este metoda principală, însă 20S nu necesită acestea pentru a distruge α-syn nestructurat.
În studiile privind α-syn, celulele mamifere nu sunt necesare pentru înțelegerea funcției proteasomului; în schimb, cercetătorii au efectuat anterior un studiu pe drojdii care a oferit indicii cu privire la efectele α-syn asupra proteasomului 26S. La momentul respectiv, s-a observat că proteina Blm10, un activator al proteasomului cu un omolog uman, PA200, a fost stabilizată când α-syn a fost introdusă; această proteină a fost remarcată anterior că promovează degradarea proteinelor legate de 20S.
Cercetătorii au început acest studiu confirmând descoperirile anterioare. Utilizând două rapoarte fluorescente distincte, unul care se formează rapid și altul care se formează lent, cercetătorii au confirmat că stabilitatea Blm10 crește în prezența α-syn; această stabilizare este redusă atunci când cercetătorii au utilizat o variantă care nu poate fi fosforilată la serină 129 (S129A) și este crescută cu o variantă care este întotdeauna fosforilată acolo (S129D). Utilizând o chinază umană, GRK5, α-syn fosforilată a arătat rezultate similare.
Cu toate acestea, nu au fost identificate interacțiuni directe între Blm10 și α-syn, astfel că Blm10 trebuie să fi fost stabilizat printr-un proces indirect. Lucrările ulterioare au descoperit că acest proces era autofagia, procesul prin care celulele își consumă normal propriile componente; Blm10 este în mod normal consumat de autofagie, dar autofagia este inhibată de α-syn, în special de α-syn fosforilată.
Lucrări ulterioare au arătat că Blm10 este protector împotriva α-syn atunci când este exprimat la niveluri foarte ridicate. Celulele de drojdie care exprimau α-syn sau S129A creșteau mai repede atunci când această proteină era suprarexpresată substantial, dar niveluri mai mici, sau chiar eliminarea completă a proteinei, nu păreau să aibă vreun efect asupra creșterii. Similar, s-a constatat că suprarexprimarea semnificativă a Blm10 elimina cea mai mare parte a α-syn în aceste celule.
Aceste descoperiri au fost confirmate în celule neurogliomatoase umane. Cercetătorii au făcut ca aceste celule să exprime agregate de α-syn și au făcut ca unele dintre celule să exprime, de asemenea, niveluri ridicate de PA200. Celulele care aveau e
Sursa informatiei: https://www.lifespan.io
Senior Editor RevistaSanatatii.ro. Pasionat de lifespan, fan David Sinclair.
