Nu fiecare parte a unei secvențe de ADN este tradusă într-o proteină. Fiecare secvență este alcătuită din exoni, care sunt incluși în trascriptul ARN final, și introni, care sunt eliminate.
Totuși, nimic nu este atât de simplu în biologie. Exonii și intronii pot fi combinați în diverse moduri pentru a crea mai multe variante ale proteinei, cu calități diferite și uneori opuse. Acest proces este cunoscut sub numele de procesare alternativă a ARN-ului. Acesta devine din ce în ce mai dereglat odată cu înaintarea în vârstă și a fost implicat în diverse boli, inclusiv boala Alzheimer.
NAD+ este un metabolit cheie care reglează și procesarea ARN-ului. El încetinește progresia bolii Alzheimer în modelele preclinice, dar mecanismul din spatele acestui efect nu este bine înțeles. Într-un nou studiu realizat de Universitatea din Oslo și publicat în revista Science Advances, cercetătorii s-au întrebat dacă aceasta ar putea fi legată de procesarea alternativă a ARN-ului.
„Studiile preliminare au arătat că suplimentarea cu precursoare de NAD⁺, cum ar fi ribozida de nicotinamidă (NR) sau mononucleotidul de nicotinamidă (NMN), poate aduce beneficii terapeutice în modelele animale de Alzheimer și în studiile clinice incipiente. Cu toate acestea, mecanismele moleculare din spatele acestor beneficii rămân în mare parte neclare”, a declarat autoarea principală Alice Ruixue Ai.
În primul rând, cercetătorii au folosit viermi nematode C. elegans modificați genetic cu două caracteristici cheie: neuroni care exprimă o variantă umană de tau P301L (un model de tauopatie, care este un semn distinctiv al Alzheimerului) și un raportor fluorescent care schimbă semnalul verde/roșu în funcție de modul în care este procesat un anumit exon. La viermii de tau în vârstă, raportorul a arătat că procesarea devine treptat mai propensă la erori. Viermii au dezvoltat, de asemenea, defecte asemănătoare memoriei și o durată de viață mai scurtă.
Tratarea viermilor de la eclozare cu ribozidă de nicotinamidă (NR), un precursor de NAD+, a modificat fidelitatea procesării neuronale, cu efecte puternice la începutul vieții, sugerând că NAD+ poate regla mașinăria de procesare a ARN-ului în timpul dezvoltării. De asemenea, a îmbunătățit parțial durata de viață și memoria.
Într-un model de șoareci cu tauopatie (șoareci Tau.P301S, cu tau P301S uman exprimat în neuroni), cercetătorii au observat o imagine similară: procesarea la șoareci cu tau a fost perturbată și parțial normalizată de NR. De data aceasta, însă, s-au concentrat pe mecanism.
Secvențierea ARN-ului hippocampal a identificat 509 gene diferențial exprimate în comparație cu șoarecii sălbatici, multe dintre genele afectate fiind implicate în procesarea și procesarea ARN-ului. Genul Eva1c, care codează pentru o proteină implicată în dezvoltarea și activitatea neuronală, a fost atât semnificativ supraexpresat, cât și procesat anormal în șoarecii cu tauopatie în comparație cu grupul de control.
Suplimentarea cu NR a inversat semnificativ atât schimbările de expresie, cât și cele de procesare, făcându-l pe Eva1c să iasă în evidență. O analiză bazată pe inteligență artificială a sugerat că efectele cheie au fost mai puțin cauzate de nivelurile generale ale acestei proteine și mai mult de proporțiile diferitelor sale isoforme.
Cercetătorii au
Senior Editor RevistaSanatatii.ro. Pasionat de lifespan, fan David Sinclair.