Elementele lungi intercalate-1 (LINE-1) există în genomurile organismelor, inclusiv în al nostru, de peste un miliard de ani. Acestea sunt singurele elemente autonome care se transpun în interiorul genomului uman și ocupă aproximativ o șesime din acesta. Două proteine generate de elementele LINE-1, ORF1 și ORF2, sunt responsabile pentru aproximativ o treime din genomul uman.
Ca și catalizatori ai instabilității genomice, elementele LINE-1 au contribuit la evoluția umană și sunt direct responsabile de complexitatea creierului uman. Cu toate acestea, acest lucru vine la un cost mare: aceeași instabilitate care ne-a permis să evoluăm este în sine un aspect al îmbătrânirii și este direct responsabilă pentru mai multe alte aspecte, inclusiv senescența și cancerul.
Heterocromatina este ADN-ul ne-codant compactat care funcționează ca regulator transcrițional. În timp ce este bine cunoscută în cercetarea îmbătrânirii ca parte crucială a modificărilor epigenetice, cercetările mai recente au descoperit că diminuarea sa legată de vârstă permite elementelor LINE-1 să prolifereze. H3K9me3, un marker fundamental al heterocromatinei, a fost identificat ca fiind direct responsabil de menținerea sub control a elementelor LINE-1.
Sirtuinele au fost intens cercetate în contextul îmbătrânirii. SIRT6 a fost identificat în mod specific ca un supresor al activității LINE-1, iar SIRT1 este cunoscut pentru beneficiile sale împotriva tulburărilor legate de vârstă la mai multe organisme, inclusiv în plămânii șoarecilor. Cu toate acestea, înainte de acest studiu, nimeni nu investigase încă dacă SIRT1 suprimă sau nu LINE-1.
În primul lor experiment, cercetătorii au folosit celule HeLa, o linie stabilită de celule canceroase umane. Folosind proteine reporter fluorescente pentru a identifica activitatea LINE-1, cercetătorii au descoperit că supraexpresia SIRT1 în aceste celule a redus la minim această activitate, iar tăierea SIRT1 a crescut-o. Rezultate similare au fost obținute și în celulele umane IMR90 și fibroblaste embrionare de șoarece.
Aceste rezultate s-au datorat efectelor directe asupra unui promotor intern LINE-1. Tăierea SIRT1 a crescut activitatea acestui promotor, crescând producția de ORF2, ceea ce a condus la creșterea deteriorării ADN-ului în celule. Similar, supraexpresia SIRT1 a redus această deteriorare. Aceste rezultate au fost confirmate cu markerul de deteriorare a ADN-ului γH2AX.
Se știe că LINE-1 declanșează calea inflamatorie cGAS-STING, care adesea duce la senescență celulară. După o doză mare de expunere la radiații, cercetătorii au descoperit că 30% dintr-un grup de control de celule HeLa au devenit senescente; totuși, această doză a fost suficientă doar pentru a determina 13% din grupul cu supraexpresie de SIRT1 să intre în senescență. În HCA2-hTERT, o altă linie celulară, supraexpresia de SIRT1 a redus senescența de la 38% la 20% după o doză mare de radiații. Similar, supraexpresia de SIRT1 a redus factorii SASP secretați de celulele senescente, în timp ce tăierea SIRT1 a…
Sursa informatiei: https://www.lifespan.io
Senior Editor RevistaSanatatii.ro. Pasionat de lifespan, fan David Sinclair.
