Imunoterapia cu inhibitori de punct de control a transformat tratamentul cancerului, însă cancerul colorectal rămâne o amintire că un țintă validată nu garantează un răspuns tumoral. Majoritatea cancerelor colorectale sunt stabilizate la microsatelit (MSS), un subtip molecular care are tendința de a avea mai puține mutații imunogene și mai puține celule T infiltante în tumoră. Ca rezultat, răspunsurile dramatice observate cu blocarea PD-1 în boala deficientă în repararea disfuncționalităților de potrivire a perechii de baze nu se extind frecvent la populația mult mai mare MSS.
Cercetătorii de la Universitatea Tehnologică din Nanyang, Singapore, abordează această problemă dintr-o perspectivă diferită. În loc să folosească anticorpi pentru a bloca PD-1 și PD-L1 după ce proteinele ajung la suprafața celulei, ei au dezvoltat micro-picături peptidice care livrează ARN mic de interferență (siRNA) în celulele T și celulele de cancer colorectal, reducând producția proteinelor de control.
Într-un model de șoarece de cancer colorectal MSS, tratamentul dual a inhibat creșterea tumorii cu aproximativ 67%, cu o activitate comparabilă cu anticorpii combinați anti-PD-1 și anti-PD-L1 folosiți ca referință. Lucrarea a fost publicată în Biomaterials.
Livrarea ARN-ului în celulele T este notoriu de dificilă. Acestea sunt celule mici, non-fagocitare și mult mai puțin permisive la multe sisteme de livrare non-virale decât celulele tumorale.
Echipa de la NTU a abordat această problemă folosind coacervate de peptide, picături lichide formate prin separarea fazelor, și a construit două formulări în jurul biologiei interacțiunii PD-1/PD-L1.
Una dintre ele conținea siRNA împotriva PD-1 și era acoperită cu anticorpi anti-CD3 pentru a promova absorbția de către celulele T. A doua a livrat siRNA împotriva PD-L1 în celulele de cancer colorectal. Micro-picăturile au encapsulat ARN-ul, permițând anticorpilor de țintire să rămână concentrați la suprafața lor, creând o arhitectură de livrare relativ simplă și specifică celulelor.
„Abordarea noastră funcționează din interiorul ambelor tipuri de celule,” a declarat autorul principal Ali Miserez, PhD. „siRNA-ul distruge instrucțiunile de care au nevoie pentru a produce aceste proteine.”
În celulele T umane primare, formularea țintită a redus expresia PD-1 cu aproximativ 40% până la 45%. În celulele de cancer colorectal, reducerea PD-L1 a fost considerabil mai puternică. Atunci când cele două tipuri de celule au fost cultivate împreună, reducerea simultană a crescut proliferarea și activarea celulelor T și a condus la mult mai multă apoptoză a celulelor tumorale decât fiecare intervenție în parte.
Testul in vivo a fost deliberat provocator. Cercetătorii au folosit tumori CT26 ca model imunocompetent de cancer colorectal MSS, într-un mediu în care blocada convențională a punctului de control are relevanță clinică limitată.
Livrarea intratumorală a ambelor siRNA-uri a redus volumul mediu al tumorii cu 67% în comparație cu controalele. Tumorile conțineau de asemenea mai multe celule T CD3-pozitive și niveluri mai ridicate ale citokinelor efector IFN-γ și TNF-α. Datele sugerează că reducerea ambelor părți ale interacțiunii punctului de control poate remodela activitatea imună locală în loc de a elimina pur și simplu un semnal inhibitor.
Această distincție ar putea avea importanță într-o populație heterogenă.
Sursa articol https://insideprecisionmedicine.com
Senior Editor RevistaSanatatii.ro. Pasionat de lifespan, fan David Sinclair.
