Într-un studiu publicat în revista Science Advances, cercetătorii de la Universitatea din California, Davis, raportează prima structură completă a kinezin-1 – o proteină motorie care transportă neurotransmițători, proteine și alte încărcături esențiale în celulele nervoase – în starea sa inactivă. Descoperirile dezvăluie modul în care proteina este oprită până când este necesară și identifică caracteristicile structurale care ar putea servi drept ținte pentru viitoarele medicamente.
Deși kinezin-1 a fost prima membră a super-familiei kinezin descoperită și a fost studiată timp de peste 40 de ani, oamenii de știință nu au înțeles niciodată pe deplin cum celulele reglementează activitatea acesteia. Noul studiu oferă ceea ce autorii numesc „un răspuns structural”, dezvăluind cum este coordonată activitatea motorie și legarea încărcăturii.
Kinezin-1 este esențial pentru neuronii sănătoși. Proteina merge de-a lungul microtubulilor folosind energia din ATP, transportând încărcăturile de la corpul celular către părțile îndepărtate ale celulelor nervoase. Atunci când acest sistem de transport eșuează, neuronii nu pot livra materialele necesare pentru funcționare și supraviețuire, contribuind la boli precum scleroza laterală amiotrofică (ALS), boala Charcot-Marie-Tooth de tip 2 și paraplegia spastică moștenită.
Folosind microscopia electronică criogenică, cercetătorii au capturat structura completă a kinezin-1 în starea sa autoinhibată, sau „oprită”. Au descoperit că proteina se pliază într-o configurație compactă care în același timp împiedică motorul să se miște și blochează încărcătura să se atașeze.
„Această arhitectură kinezin cu dublă inhibiție oferă un plan detaliat” pentru modul în care proteina își menține starea inactivă, scriu autorii. Structura dezvăluie, de asemenea, site-uri reglementare distincte care pot fi deblocate pentru a restabili atât mișcarea, cât și transportul încărcăturii.
Echipa a descoperit, de asemenea, cum este activată proteina. Ei propun că proteina asociată microtubulului MAP7 se leagă de kinezin-1 și declanșează o serie de schimbări structurale care desfășoară proteina, eliberând domeniile motor și expunând site-ul de legare a încărcăturii. Odată activat, kinezinul poate relua transportul componentelor celulare esențiale prin neuron.
Descoperirile au implicatii importante pentru dezvoltarea medicamentelor deoarece multe mutații care cauzează boli perturbă capacitatea kinezin-1 de a trece între stările sale inactive și active. Până acum, cercetătorii au lipsit de informațiile structurale necesare pentru a înțelege exact cum aceste mutații afectează proteina sau cum ar putea fi corectate.
Cu structura completă disponibilă acum, investigatorii pot examina cum anumite mutații alterează kinezin-1 și pot începe să proiecteze molecule care restabilesc funcționarea sa normală. În loc să înlocuiască proteina defectuoasă, terapiile viitoare ar putea să îi stabilizeze structura sau să corecteze interacțiunea moleculară.
Sursa articol https://insideprecisionmedicine.com
Senior Editor RevistaSanatatii.ro. Pasionat de lifespan, fan David Sinclair.
