Experții de la Institutul Max Planck pentru Științe Multidisciplinare, Institutul Leibniz de Farmacologie Moleculară (FMP) și Institutul de Genetică Medicală al Universității din Zurich, coordonați de Reza Asadollahi, MD, PhD, au arătat că mutațiile din UNC13A pot altera eliberarea de neurotransmițători în mai multe moduri, ducând la o serie de manifestări clinice, inclusiv tulburări de mișcare, deficiențe cognitive ușoare, dizabilități intelectuale severe și epilepsie. Rezultatele arată că UNC13A este o genă importantă pentru dezvoltarea creierului la oameni și aruncă lumină asupra faptului că funcția neuronală este susținută de reglarea pe viață a transmisiei sinaptice.
Proteina presinaptică codificată de UNC13A este crucială pentru procesul de pregătire a veziculelor de neurotransmițători pentru fuziunea cu membrana celulară, un pas esențial în comunicarea neuronală. La animale, absența totală a transmisiei sinaptice provoacă letalitate perinatală atunci când funcția UNC13A este complet pierdută. Cu toate acestea, se știe puțin despre efectele asupra oamenilor a pierderii parțiale sau a schimbării funcției UNC13A.
Pentru a înțelege funcția UNC13A la oameni, echipa a colectat date de la 48 de persoane care aveau variante neobișnuite ale genei. Analizele lor clinice, funcționale și genetice cuprinzătoare au relevat un set comun de simptome, incluzând dezvoltare întârziată, disfuncție motorie, convulsii și, în cele mai grave cazuri, deces prematur. Experimentele celulare și electrofiziologice au arătat că aceste variante UNC13A afectează funcția sinaptică printr-un set distinct de mecanisme moleculare, categorizate de autori ca subtipuri de pierdere a funcției, câștig a funcției și dereglementare.
Subtipul de pierdere a funcției se caracterizează printr-o scădere semnificativă sau absența completă a proteinei funcționale și este cauzat de mutații bilalice în UNC13A. Neuronii izolați de la aceste persoane au prezentat o reducere semnificativă a pregătirii veziculelor sinaptice și a eliberării de neurotransmițători. Cele mai severe manifestări clinice, cum ar fi epilepsia debutantă devreme, hipotonia și dizabilitatea intelectuală profundă, sunt asociate cu această deficiență severă în transmisia sinaptică.
Al doilea subtip, câștigul a funcției, rezultă din variantele de novo missense grupate împreună în regiunea de balama reglementară a unei proteine. Aceste mutații cauzează o pregătire excesivă a veziculelor și rate anormal de ridicate de eliberare spontană a neurotransmițătorilor, rezultând în hiperexcitabilitate neuronală. Pacienții care au aceste mutații au prezentat un fenotip caracterizat de tremur, ataxie și convulsii refractare.
Senior Editor RevistaSanatatii.ro. Pasionat de lifespan, fan David Sinclair.
