Pentru a aborda această problemă, o echipă internațională condusă de Jing Tan, PhD, și Huiqiang Huang, MD, la Centrul de Cancer Sun Yat-sen University și Choon Kiat Ong, PhD, la Centrul Național de Cancer din Singapore, a testat dacă terapia epigenetică ar putea depăși rezistența imună. Abordarea lor: asocierea blocării PD-1 cu un inhibitor DNMT, fie decitabina fie azacitidina, pentru a induce reactivarea imună printr-un proces cunoscut sub numele de mimicarea virală.
Studiul, publicat în Cancer Discovery, a inclus 21 de pacienți ale căror NKTL-uri recidivaseră după terapia bazată pe PD-1. Adăugarea unui inhibitor DNMT la sintilimab a obținut o rată de răspuns obiectivă de 66,7%, inclusiv 10 remisiuni complete (47,6%). Supraviețuirea globală mediană s-a extins la 21,6 luni, iar rata de supraviețuire la doi ani a atins 50,2%, depășind cu mult rezultatele istorice de sub șase luni.
Tratamentul a fost bine tolerat: majoritatea efectelor secundare au fost ușoare, inclusiv leucopenie tranzitorie și greață, fără toxicități de gradul 4.
Studiile mecanistice folosind modele de șoareci și celulare au relevat de ce funcționează această combinație. Tumorile rezistente lipseau de infiltrare cu celule T CD8⁺ și prezentau un semnal interferonic suprimat, caracteristici tipice ale tumorilor „reci” imune-excluse. Inhibitorii DNMT au inversat aceste aspecte printr-o demetilare a elementelor retrovirale endogene (ERVs) – secvențe de ADN viral antic încorporate în genom.
Această demetilare a reactivat ERVs, producând ARN cu catenă dublă pe care sistemul imunitar l-a confundat cu o infecție virală. Mimicarea virală rezultată a declanșat un semnalizare de interferon de tip I, recrutând și activând celulele T citotoxice CD8⁺. Aceste celule au invadat microenvironul tumoral, convertindu-l din tăcere imună în permisivă imună.
Așa cum descriu autorii, inhibitorul DNMT „a declanșat demetilarea ADN-ului elementelor retrovirale endogene, activând mimicarea virală prin creșterea acidelor nucleice endogene și semnalizarea de tip I IFN.”
Acest studiu oferă una dintre cele mai clare explicații mecanistice cu privire la modul în care reprogrmarea epigenetică poate restaura sensibilitatea la imunoterapie. Inhibitorii DNMT, deja aprobați pentru malignitățile mieloide, ar putea servi ca parteneri raționali disponibili clinic pentru blocarea PD-1 la pacienții cu limfoame refractare.
„Aceste constatări subliniază rolul inhibitorilor DNMT în depășirea rezistenței PD-1 și susținerea combinației lor cu anti–PD-1 ca o strategie promițătoare pentru NKTL R/R,” concluzionează autorii.
Rezultatele se aliniază, de asemenea, cu dovezi crescânde conform cărora mimicarea virală – o trezire imună prin reactivarea elementelor genomice silențioase – ar putea ajuta la „salvarea” răspunsurilor imune.
Senior Editor RevistaSanatatii.ro. Pasionat de lifespan, fan David Sinclair.
