În prezent, provocarea inherentă a abordărilor actuale pentru reducerea inflamației nedorite și a activării sistemului imunitar, cum ar fi vizarea factorului de necroză tumorală (TNF) circulant cu ajutorul anticorpilor monoclonali în contextul afecțiunilor autoimune, este că această semnalizare este folosită și în răspunsul imunitar normal și dorit. Suprimarea acestei semnalizări are ca efecte secundare scăderea competenței imune. Cu toate acestea, cercetătorii continuă să încerce să îmbunătățească aceste terapii, deoarece sunt, cu siguranță, mai bune decât alternativele anterioare. Aici, cercetătorii folosesc tehnologia receptorilor antigenici chimera pentru eliminarea TNF-ului: celule T modificate genetic, echipate cu receptorii corespunzători, pot trăi în corp ani de zile, eliminând continuu TNF-ul excesiv din circulație.
Factorii extracelulari, cum ar fi citokinele, sunt implicați în diverse boli. Utilizarea de biologice pentru a neutraliza funcțional acești factori extracelulari reprezintă o abordare terapeutică validă în clinică. Deși biologicele au demonstrat eficacitate în tratamentul bolilor, ele au limitări inherent care necesită îmbunătățiri suplimentare. Datorită jumătății scurte de viață, biologicele trebuie administrate repetat pentru a menține eficacitatea terapeutică, ceea ce duce la costuri crescute, o conformare redusă a pacientului și o scădere a calității vieții. De exemplu, anticorpul anti-factorului de necroză tumorală (TNF) frecvent utilizat (adalimumab, Humira) necesită injecții bilunare pentru indicații precum artrita reumatoidă.
Celulele CAR-T (receptor antigenic chimera) ca entitate exogenă vizează tradițional antigenele de suprafață de pe celulele tumorale sau patogene în loc de factori solubili precum TNF-ul. Spre deosebire de toate abordările actuale de degradare a proteinelor țintite, celulele CAR-T nu depind de niciun component al mașinăriei de degradare a proteinelor endogene a gazdei. În plus, CAR-urile trec prin endocitoza mediată de receptor la angajarea antigenului și sunt continuu reînnoite de celulele CAR-T, permițând degradarea țintei de manieră iterativă și susținută.
În acest studiu, am exploatat aceste proprietăți pentru a dezvolta o platformă CAR-T bazată pe ectodomenul TNFR1 pentru degradarea specifică și durabilă a TNF-ului solubil. Pentru a depăși barierele critice ale expansiunii slabe a CAR-T în gazde imunocompetente, am aplicat în plus knockout-ul dublu Bcor/Zc3h12a mediat de CRISPR pentru a genera celule T purtătoare de TNFR1 cu viață lungă care persistă in vivo fără precondiționare. Demonstrăm că o singură infuzie de celule conferă remisiunea durabilă a artritei reumatoide în modelele de șoareci, stabilind o platformă de degradare țintită de proteină independentă de mașinăria gazdei și o schimbare de paradigmă de la administrarea cronică repetată a medicamentelor la intervenția cu o singură infuzie pentru boala inflamatorie.
Sursa articol: https://fightaging.org
Online Editor RevistaSanatatii.ro. Pasionata de domeniul sanatatii din copilarie. Visul ei este sa se eradicheze batranetea prin noile descoperiri stiintifice.
