Studiul, publicat în revista Nature Communications, identifică calea biosintetică mult căutată pentru FR-901375, un inhibitor HDAC care apare în mod natural și care este strâns legat de medicamentul aprobate pentru limfom, Romidepsin. Descoperirile explică, de asemenea, cum bacteriile „amestecă și asortează” componente ale acestor molecule pentru a genera compuși structural diversi, oferind un plan pentru proiectarea unor noi candidați la medicamente.
Inhibitorii HDAC blochează histone deacetylazele – enzime care ajută la reglarea genelor care sunt activate sau dezactivate în interiorul celulelor. Prin inhibarea acestor enzime, medicamentele pot reactiva genele care suprimă creșterea tumorilor sau declanșează moartea celulară a cancerului. Romidepsin (Istodax) este deja aprobat pentru tratamentul anumitor limfoame cu celule T, dar cercetătorii au fost interesati de mult timp să dezvolte membri suplimentari ai acestei familii de medicamente care sunt mai selective și mai eficiente.
Deși FR-901375 este cunoscut de decenii, oamenii de știință nu au identificat niciodată genele bacteriene sau mecanismul molecular responsabil pentru producerea acestuia.
Cercetătorii au identificat clusterul de gene biosintetice anterior necunoscute pentru FR-901375 în Pseudomonas chlororaphis subsp. piscium și au folosit abordări genetice, biochimice și structurale – incluzând modelarea AlphaFold, mutageneză, spectrometrie de masă și experimente de delecție a genelor – pentru a determina cum este asamblat compusul.
La fel ca Romidepsin și compușii înruditi, FR-901375 aparține unei familii de molecule ciclice cunoscute sub numele de depsipeptide. Aceste medicamente sunt construite în interiorul bacteriilor de complexe enzimatice enorme numite hibrizi PKS-NRPS, care combină două sisteme de asamblare a produselor naturale pentru a construi molecula finită.
Un rezultat cheie a fost descoperirea modului în care regiunile mici de proteine numite domenii de andocare permit diferitelor secțiuni ale acestei linii de asamblare să comunice. Acesti conectori moleculari permit porțiunii mașinăriei care construiește un farmacofor de legare la zinc conservat – partea activă a medicamentului care inhibă enzimele HDAC – să se lege cu un al doilea set de enzime care construiesc un „cap” de peptide variabil. Diferențele în acest cap influențează modul în care medicamentele individuale interacționează cu diferite enzime HDAC.
„Celula βHD folosește un mecanism pentru a facilita angajarea productivă a subunităților PKS și NRPS, implicând legarea directă la un epitop conservat pe domeniul ACP purtător de SLiM,” scriu autorii.
Cercetătorii au descoperit că un element de andocare, cunoscut sub numele de domeniul de andocare beta-hairpin (βHD), joacă un rol central în unirea celor două sisteme biosintetice. În mod surprinzător, un alt element de andocare considerat anterior la fel de important a contribuit relativ puțin la interacțiune și nu a fost esențial pentru producția FR-901375 în interiorul celulelor bacteriene.
Modelarea structurală și experimentele de laborator au arătat că βHD…
Sursa articol https://insideprecisionmedicine.com
Senior Editor RevistaSanatatii.ro. Pasionat de lifespan, fan David Sinclair.
