Un studiu de genomica funcțională folosind screening bazat pe tehnologia CRISPR, condus de Institutul Wellcome Sanger din Marea Britanie, a identificat pierderea expresiei a două gene – CHD1 și MAP3K7 – ca potențiali biomarkeri pentru răspunsul la blocarea checkpoint-urilor imune (ICB) la persoanele cu cancer.
Descoperirile ar putea fi folosite pentru a prezice care pacienți sunt cei mai susceptibili să beneficieze de imunoterapie și pentru a deschide noi modalități de îmbunătățire a tratamentului personalizat și a rezultatelor pentru acești indivizi.
Deși ICB este un tratament eficient pentru multe tipuri de cancer, inclusiv melanomul și tumori cu sisteme de reparare a ADN-ului defecte, cunoscute sub numele de instabilitatea microsatelitară, ratele de răspuns în alte tumori solide sunt sub 35%.
„Imunoterapia poate schimba viața unor persoane cu cancer, dar pentru mulți pacienți pur și simplu nu funcționează, și a fost un mister de ce se întâmplă acest lucru,” a declarat Mathew Garnett, PhD, de la Institutul Wellcome Sanger, unul dintre co-autorii studiului. „Înțelegerea mecanismului din spatele motivelor pentru care unele tumori răspund și altele rezistă la tratament este unul dintre cele mai mari enigme pe care cercetarea noastră este un pas mai aproape de a ajuta la rezolvare.”
Studiul a fost un efort colaborativ între cercetători de la Institutul Wellcome Sanger, Open Targets, Institutul Olandez pentru Cancer și Cancer Research UK. Împreună, ei au folosit screeningul CRISPR-Cas9 la nivelul întregului genom pentru a dezactiva sistematic genele în mostre de tumori colorectale ale pacienților, care au fost co-cultivate cu celule imune de la același pacient pentru a vedea cum reacționează celulele canceroase la semnalele imune.
Dintre cele 155 de mostre de screening CRISPR efectuate de echipă, două gene, CHD1 și MAP3K7, au fost evidențiate ca biomarkeri potențiali. Când aceste gene au fost dezactivate, celulele canceroase au devenit mai sensibile la atacul de către celulele T reactive la tumori. Efectul a fost vizibil pentru fiecare gen în mod individual, dar a fost mai mare atunci când ambele au fost dezactivate în același timp.
Alex Watterson, co-principal autor anterior la Institutul Wellcome Sanger, și acum la Institutul Babraham, a declarat: „Am constatat că atunci când celulele canceroase pierd cele două gene, CHD1 și MAP3K7, devin mult mai ușor de atacat de către sistemul imunitar, deoarece fără aceste gene active, celulele canceroase răspund foarte diferit la semnalele imune. Această pierdere expune o slăbiciune pe care celulele imune o pot exploata.”
CHD1, care codifică proteina de legare la ADN a helicazei cu domeniu cromatic 1, și MAP3K7, care codifică kinaza 1 activată de factorul de creștere transformator β (TAK1), au fost ambele propuse anterior ca gene supresoare de tumori datorită mutațiilor recurente și asocierea lor cu boli agresive și rezistență la terapie în până la 17% din cancerele de prostată. Pierderea la frecvențe mai mici a fost descrisă și în alte tipuri de cancer, inclusiv cancerul tiroidian, melanomul și meningiomul.
Pentru a evalua relevanța potențială a descoperirilor lor, cercetătorii au tratat șoareci purtători de melanom cu ICB (o combinație de anticorpi monoclonali anti-PD-1 și anti-CTLA-4). Au constatat că tumorile cu pierderea genelor Chd1 și Map3k7 au crescut mai mult
Sursa: [Link către sursa originală]

Senior Editor RevistaSanatatii.ro. Pasionat de lifespan, fan David Sinclair.






