„Acest model de șoarece oferă unele dintre cele mai convingătoare dovezi până în prezent cu privire la modul în care disfuncția mitocondrială poate cauza boala tipică Parkinson cu debut tardiv”, a declarat autorul principal Ken Nakamura, MD, PhD, investigator senior la Gladstone și profesor de neurologie la Universitatea California, San Francisco.
Cercetătorii s-au concentrat pe CHCHD2 pe baza unor cercetări anterioare care arătau cum mutațiile în aceasta duceau la depunerea α-sinucleinei, similară cu forma mai comună sporadică a PD. „Descoperirea că mutațiile în proteina spațiului intermembranar mitocondrial CHCHD2… cauzează o formă autosomal dominantă a bolii Parkinson cu debut tardiv care seamănă strâns cu PD sporadic… demonstrează că disfuncția mitocondrială poate cauza PD autosomal dominant și o implică puternic ca factor cauzal în cel puțin o subgrupă de PD idiopatică”, au scris cercetătorii.
Provocarea legată de boala Parkinson este că are diferite forme, iar chiar și cea mai comună formă sporadică cuprinde o serie de subtipuri de boli determinate atât de influențele genetice, cât și de cele de mediu. Așa cum se întâmplă frecvent în alte studii asupra bolilor, cercetătorii s-au orientat către crearea de modele de șoarece pentru a înțelege mai bine diferitele forme și subtipuri ale PD. Din păcate, modelele de șoareci care poartă unele dintre mutațiile mitocondriale cheie asociate cu PD la oameni nu au reușit să dezvolte caracteristicile tipice ale bolii sporadice.
Căutând răspunsuri la întrebarea de ce mutațiile CHCHD2 ar putea declanșa PD, echipa a dezvoltat propriul lor model de șoarece care a introdus mutația T61I, cunoscută ca mutația cauzatoare de boală în CHCHD2. Apoi, au efectuat o analiză exhaustivă a fenotipului CHCHD2 T61I în modelele lor de șoareci și au extins observațiile către țesutul cerebral al pacienților cu PD sporadic.
Această metodă a relevat o perturbare mitocondrială pronunțată în neuroni dopaminergici ai substantiei nigre, inclusiv o ultrastructură distorsionată și agregarea CHCHD2, precum și perturbări în interacțiunile proteinelor mitocondriale din lizatele cerebrale, au remarcat cercetătorii. De asemenea, au descoperit că CHCHD2 mutant s-a acumulat în mitocondrii, care au devenit umflate și cu structura alterată. Proteina mutată a interferat, de asemenea, cu interacțiunile dintre proteinele lanțului respirator, iar măsurătorile metabolice la nivelul întregului corp au produs o trecere de la respirația aerobă către glicoliză. Aceste schimbări în metabolism au avut loc înainte de creșterea speciilor reactive de oxigen mitocondrial (ROS).
„Un aspect remarcabil a fost că alfa-sinucleina nu se acumulează decât după creșterea nivelurilor de reactive
Senior Editor RevistaSanatatii.ro. Pasionat de lifespan, fan David Sinclair.
