Descoperirile, publicate în revista bariera hemato-creier" class="aigl-auto-link">Science Translational Medicine, sugerează că aceste variații ar trebui să fie luate în considerare în proiectarea medicamentelor și în utilizarea lor clinică.
Ele ar putea, de asemenea, să impacteze modul în care terapiile sunt testate în studiile clinice și adaptate pentru fiecare pacient în timpul tratamentului.
Pentru aproape fiecare anticorp analizat, cercetătorii au descoperit variații proteice fie în sau în apropierea interfeței anticorp-antigen. Într-o proporție semnificativă din cazuri, s-a prevăzut că acestea ar putea perturba recunoașterea antigenului.
„Medicii trebuie să fie conștienți de potențialul de rezistență din cauza polimorfismelor în epitopele țintite,” a menținut Romina Marone, PhD, de la Spitalul Universitar Basel din Elveția, și colegii săi.
„Un test diagnostic pentru variantele cunoscute asociate cu epitopele ar putea ajuta la evitarea tratamentelor ineficiente la pacienții care poartă acele variații și să ghideze deciziile de tratament, mai ales atunci când sunt disponibili mai mulți anticorpi.”
mAb-urile au devenit tratamente cruciale pentru o gamă largă de boli, legându-se de site-uri specifice pe proteinele țintă într-un mod specific.
Deoarece aceasta se bazează pe interacțiunea unor aminoacizi particulari, există potențialul ca variațiile în aceste proteine țintă să afecteze activitatea de legare și, implicit, eficacitatea acestor terapii.
Marone și colaboratorii au investigat cum diversitatea genetică în epitopele legate de mAb-urile terapeutice ar putea afecta terapiile specifice antigenului prin analizarea sistematică a prevalenței variantelor naturale de nucleotide unice (SNV-uri) peste antigenele terapeutice umane.
Au examinat apoi cum variantele proteice rezultate ar putea afecta legarea anticorpilor terapeutici, atât a celor aprobate, cât și a celor în dezvoltare clinică.
Echipa a descoperit mai multe SNV-uri în regiunile epitope respective pentru fiecare anticorp analizat, o parte semnificativă fiind prevăzută să modifice legarea anticorpului.
Aceasta ar putea să apară fie prin perturbarea directă a interfeței anticorp-antigen fără a afecta structura sau funcția antigenului, fie indirect prin modificarea structurii acestuia.
Investigațiile ulterioare asupra impactului a 43 de SNV-uri situate la 26 de reziduuri epitope în patru proteine țintă au relevat că, pentru 19 dintre aceste SNV-uri, s-a observat o reducere sau o pierdere completă a legării anticorpului, în concordanță cu predicțiile computaționale.
SNV-urile care apar natural determină substituții de aminoacizi la reziduurile epitope care anulează complet legarea anticorpilor terapeutici la ținta lor.
De exemplu, o mutație în CD38 a dus la pierderea legării de către daratumumab, care este un mAb aprobat pentru mielom multiplu. Cu toate acestea, nu a afectat legarea mAb-ului isatuximab, indicând că pacienții cu acea variantă ar trebui să primească acest tratament.
Într-un alt caz, variația genetică a afectat anticorpii care se leagă de HER-2, având un impact asupra terapiilor pentru cancerul de sân cu trastuzumab și pertuzumab.
LINK: [Sursa originală](link către studiul medical sau sursa originală)
Senior Editor RevistaSanatatii.ro. Pasionat de lifespan, fan David Sinclair.
