Aproximativ 95% dintre tumoriile pancreatice sunt determinate de mutații în gena KRAS, care conduc la creșterea rapidă a tumorilor, metastază și rezistență la tratament. Cu toate acestea, aproximativ 15% dintre acești pacienți poartă o variantă KRAS cunoscută sub numele de G12R, care este asociată cu rezultate mai favorabile, în special atunci când chimioterapia este administrată înainte de intervenția chirurgicală.
„Tot timpul a fost o mutație particulară,” a declarat Aaron Hobbs, PhD, profesor asistent la Hollings Cancer Center al Universității Medicale din Carolina de Sud (MUSC) și autor principal al studiului. „Clinicienii au putut observa diferența în rezultatele pacienților, dar explicația moleculară lipsea pur și simplu.”
Pentru a investiga mecanismul de acțiune al acestei variante genetice, Hobbs și colegii săi au comparat efectele sale asupra mai multor modele de boală, incluzând șoareci, celule umane și xenogrefe derivate de la pacienți. În mod surprinzător, rezultatele au arătat că, spre deosebire de șoarecii cu alte mutații KRAS, doar 10% dintre șoarecii cu mutații G12R au dezvoltat cancer pancreatic.
Experimentele ulterioare au relevat că, în timp ce majoritatea mutațiilor KRAS activează atât căile PI3K, cât și ERK în șoareci, G12R activează doar calea ERK. Acest lucru a scos la iveală o diferență cheie între șoareci și oameni, și anume faptul că șoarecii necesită activarea ambelor căi de semnalizare pentru a dezvolta tumori pancreatice.
„Odată ce inhibi KRAS în șoarece, obții o lovitură dublă,” a explicat Hobbs. „Dar la oameni, lovești doar o cale. Acest lucru ar putea explica de ce unele terapii funcționează excelent la șoareci, dar subperformează la pacienții umani.”
Deși s-a constatat că mutația G12R activează calea ERK, această variantă a condus la mai puține din aceste proteine ajungând la nucleu, unde activează genele care stimulează creșterea tumorilor. Acest lucru a determinat o creștere mai lentă a tumorilor și un comportament mai puțin agresiv în general.
Tumorile pancreatice sunt cunoscute pentru formarea unei coji dense alcătuite din fibre de colagen care pot împiedica chimioterapia să ajungă la tumor. Cu toate acestea, s-a descoperit că tumorile care poartă varianta G12R produc semnificativ mai puțin colagen decât cele care poartă alte mutații KRAS, iar colagenul lor avea o structură distinctă, mai puțin rigidă.
„În cancerul pancreatic, tumoarea însăși poate fi mică. Ceea ce vezi în cea mai mare parte este coaja stromală care o înconjoară,” a explicat Rachel Burge, PhD, studentă la medicină la MUSC și autoare principală a studiului. „Posibilitatea de a separa tumoarea de mediul său ne-a ajutat să identificăm diferențe pe care nimeni nu le-a identificat până acum.”
În cele din urmă, s-a raportat că tumorile G12R au o mobilitate redusă, ceea ce, la rândul său, a limitat progresia bolii și metastazarea. Împreună, aceste rezultate ar putea explica de ce această variantă genetică este asociată cu.
Sursa: [Cancer Research – studiul original]
Senior Editor RevistaSanatatii.ro. Pasionat de lifespan, fan David Sinclair.
