Unele mutații în gena supresoare de tumori TP53 nu sunt create egale. Aceasta este concluzia cercetătorilor de la Baylor College of Medicine care au descoperit că, în timp ce mutațiile în p53 sunt cunoscute pentru a promova cancerul, unele dintre acestea, cum ar fi mutația p53 R273H, pot supra-stimula replicarea ADN-ului în celulele canceroase, creând instabilitate genomică care activează un atac imunitar împotriva tumorilor. Rezultatele cercetării au fost publicate în Communications Biology.
„Am studiat două mutații comune ale p53, R273H și R175H, în capacitatea lor de a afecta creșterea liniilor celulare canceroase în laborator”, a declarat autorul corespondent Weei-Chin Lin, PhD, profesor de biologie moleculară și celulară și de medicină – hematologie și oncologie la Dan L Duncan Comprehensive Cancer Center al Baylor. „Am analizat mai atent modul în care fiecare dintre aceste mutații afecta diferite etape ale mecanismului complex al replicării ADN-ului, o primă etapă în proliferarea celulară.”
Cercetarea a arătat că mutația de contact R273H a p53 acaparează mașinăria de replicare a ADN-ului, permițând replicarea să se producă excesiv și în afara secvenței. Această replicare neregulată destabilizează genomul, ducând la dezvoltarea tumorilor. „Cu toate acestea, am fost surprinși să vedem că în același timp, proliferarea excesivă a ADN-ului a declanșat o puternică reacție imunitară împotriva celulelor canceroase”, a spus Lin. „Această reacție a fost determinată de activarea căii cGAS-STING, o parte cheie a răspunsului imun innascut al organismului.”
În comparație, s-a constatat că mutația conformatională R175H, de asemenea studiată de echipa de la Baylor, promovează creșterea tumorilor, dar nu induce activarea imunitară. Această diferență, a spus Lin, „subliniază importanța înțelegerii tipului specific de mutație p53 din tumorile fiecărui pacient, deoarece aceasta poate influența atât comportamentul bolii, cât și strategiile terapeutice.”
Cercetările anterioare au ilustrat capacitatea protectoare a p53 sălbatic în prevenirea celulelor deteriorate de a se multiplica prin oprirea ciclului celular sau declanșând apoptoza. Mutațiile în p53 sunt găsite în aproximativ jumătate din toate cancerele umane, inclusiv cele de sân, plămân, colorectal și ovarian, unde ele stabilizează în mod obișnuit o proteină defectuoasă care stimulează creșterea celulară necontrolată și rezistența la moartea celulară. Cercetătorii de la Baylor s-au bazat pe dovezi anterioare că anumite tipuri de mutații p53 de contact interferă cu reglarea replicării ADN-ului.
„Mutațiile de contact, dar nu cele de confrmație, ale p53 pot anula [comutatorul] legându-se atât de TopBP1, cât și de Treslin, facilitând astfel interacțiunea persistență TopBP1/Treslin în fazele târzii S și G2, ceea ce duce în cele din urmă la o supra-activare a inițierii replicării”, au scris cercetătorii. Această supra-activare rezultă în formarea micronucleilor, mici fragmente de ADN care pătrund în citoplasma celulară. Aceste fragmente de ADN sunt recunoscute ca străine de către calea cGAS-STING, declanșând inflamația și semnalizarea imună.
Utilizând modele de șoareci de cancer de sân, echipa a arătat că tumorile purtând mutația R273H au răspuns mai bine la i
Senior Editor RevistaSanatatii.ro. Pasionat de lifespan, fan David Sinclair.
