Pierderea proteostazei implică incapacitatea crescândă a lizosomilor celulelor de a elimina proteinele toxice și greșit pliate, care se agravează treptat datorită diferitelor procese de îmbătrânire. Cu toate acestea, α-sinucleina (α-syn), proteina responsabilă de Parkinson și demența cu corpi Lewy, a fost documentată ca fiind capabilă să afecteze mașinăria lizosomală și să agraveze situația.
Proteinele sunt adesea modificate după ce sunt create de către celule, iar α-syn este susceptibilă să fie fosforilată la serina 129. Această alterare face ca această proteină să fie mult mai predispusă la agregare, iar α-syn cu această modificare este frecvent întâlnită în corpii Lewy.
În circumstanțe normale, α-syn solubil este eliminată prin două metode. Proteasomul 26S, care folosește energie ATP și ubiquitină, este metoda principală; cu toate acestea, proteasomul 20S nu necesită niciunul dintre acestea pentru a distruge α-syn neplictisit.
În studiile α-syn, celulele mamifere nu sunt necesare pentru a înțelege funcția proteasomică; în schimb, acești cercetători au efectuat anterior un studiu pe drojdii care a oferit informații despre efectele α-syn asupra 26S. La momentul respectiv, aceștia au observat că proteina Blm10, un activator al proteasomului cu un omolog uman al PA200, a fost stabilizată când a fost introdusă α-syn; această proteină fusese observată anterior că promovează degradarea proteinelor legate de 20S.
Cercetătorii au început acest studiu prin confirmarea descoperirilor anterioare. Folosind doi raportori fluorescenti distincti, unul care se formează rapid și altul care se formează încet, cercetătorii au confirmat că stabilitatea Blm10 crește în prezența α-syn; această stabilizare scade atunci când cercetătorii au folosit o variantă care nu poate fi fosforilată la serina 129 (S129A) și crește cu o variantă care este întotdeauna fosforilată acolo (S129D). Folosind o chinază umană, GRK5, α-syn fosforilată a prezentat rezultate similare.
Cu toate acestea, nu au fost găsite interacțiuni directe între Blm10 și α-syn, astfel că Blm10 trebuie să fi fost stabilizată printr-un proces indirect. Lucrările ulterioare au arătat că acest proces era autofagia, procesul prin care celulele consumă în mod normal propriile lor componente; Blm10 este consumată în mod normal de autofagie, dar autofagia este inhibată de α-syn, în special de α-syn fosforilată.
Mai multe lucrări au arătat că Blm10 protejează împotriva α-syn atunci când este exprimată la niveluri foarte ridicate. Celulele de drojdie care exprimau α-syn sau S129A creșteau mai rapid când această proteină era suprarexpresată semnificativ, dar niveluri mai mici sau chiar ștergerea completă a proteinei nu păreau să aibă niciun efect asupra creșterii. Similar, s-a constatat că suprarexprimarea semnificativă a Blm10 îndepărta cea mai mare parte din α-syn în aceste celule.
Aceste constatări au fost confirmate în celule umane de neurogliom. Cercetătorii au determinat aceste celule să exprime aglomerate α-syn și au determinat unele dintre celule să exprime și niveluri ridicate de PA200. Celulele care e
Sursa informatiei: https://www.lifespan.io
Senior Editor RevistaSanatatii.ro. Pasionat de lifespan, fan David Sinclair.
