În urma recentei tragedii, mulți se întreabă dacă această problemă este specifică programului Intellia sau dacă amenință toate terapiile CRISPR bazate pe Cas9.
De Jonathan D. Grinstein, PhD
Am analizat cu atenție știrile legate de terapia NTLA-2001 a companiei Intellia Therapeutics, o terapie CRISPR-Cas9 in vivo pentru inactivarea genei TTR la două grupuri de pacienți cu amiloidoză transtiretinică. Pe 27 octombrie 2025, Intellia a raportat că un participant la studiu în vârstă de 80 de ani tratat cu NTLA-2001, cunoscut și sub numele de nexiguran ziclumeran (nex-z), a prezentat transaminaze hepatice de grad 4 și bilirubină totală crescută, necesitând spitalizare. FDA a impus o suspendare clinică pentru NTLA-2001, studiul MAGNITUDE cu peste 650 de pacienți și MAGNITUDE-2 (NCT06672237), un studiu de fază III cu 47 de pacienți, în timp ce compania și autoritățile investigau.
De zile întregi, eu și alții ne-am întrebat: Ce s-a întâmplat cu pacientul? Ce a cauzat evenimentul advers grav? Ce înseamnă acest lucru pentru viitorul companiei?
În așteptarea raportării de către Intellia a mai multor informații despre acest eveniment advers grav, am găsit postări pe rețelele sociale care propuneau mecanisme plauzibile folosind orice informație disponibilă. Mai multe discuții sugerează că inserția sau ștergerea indusă de nucleasele Cas9 produce peptide toxice scurte. De la un freamăt pe harta medicală la sfârșitul companiei, opiniile au variat. Termenul „Legea lui Hy” – o leziune hepatică potențial opritoare de studiu – a început să apară pretutindeni. În fundal, prețul acțiunilor Intellia a rămas volatil după ce a scăzut cu 40-46% după anunțul inițial.
Apoi, în timpul apelului pentru Rezultatele Financiare din al treilea trimestru al anului 2025 al Intellia, pe 6 noiembrie 2025, cel mai rău scenariu a fost făcut public: pacientul spitalizat tratat cu nex-z a decedat în weekend.
Ca și cum ar fi fost regizat, în ziua de după ce Intellia a anunțat moartea pacientului, a fost publicat un articol despre DSB-urile induse de CRISPR-Cas9. În acest articol din Molecular Cell, publicat pe 7 noiembrie, cercetătorii din laboratorul Mariei Jasin, PhD, de la Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSKCC) au demonstrat pierderi de heterozigot pentru megabază (LOH) provocate de DSB-urile de ADN CRISPR-Cas9.
Folosind o nouă analiză numită Flo-LOH, cercetătorii au urmărit soarta celulelor după o ruptură indusă de Cas9. Jasin și colegii săi au descoperit că aproximativ cinci la sută din celulele de șoarece și umane au experimentat LOH și că daunele nu erau subtile. Celulele pierdeau segmente cromozomiale la scară de megabază, uneori întregi, iar în unele cazuri chiar cromozomi întregi. Echipa MSKCC a observat diverse mecanisme care duc la aceste daune, inclusiv trunchieri cromozomici, cicluri de rupere-fuziune-punte și crearea de noi telomere.
Chiar mai îngrijorător, celulele care au dobândit aceste modificări puteau supraviețui și se puteau răspândi, permițând consecințelor unei singure DSB să persiste și să se extindă în timp. Atunci când cercetătorii au suprimat cele două căi principale de reparare a ADN-ului pentru reunirea capetelor de ADN rupte – unirea non-omologă la capete (NHEJ) și unirea la capete mediate de microhomologie – LOH a crescut semnificativ.
Senior Editor RevistaSanatatii.ro. Pasionat de lifespan, fan David Sinclair.
