Dar chiar și un medicament revoluționar în cancer nu este perfect. Daraxonrasib nu funcționează pentru fiecare pacient, iar chiar și printre cei ai căror cancer răspunde inițial, multe tumori încep în cele din urmă să crească din nou. Acest ultim grup este subiectul unui nou studiu publicat în Nature Medicine care arată că cancerele pe care daraxonrasib le-a doborât inițial au găsit ulterior modalități de a se ridica din nou. Cercetătorii au analizat progresul evenimentelor din cancerul pancreatic de la începutul inhibiției RAS până la evadarea sa, ceea ce ar putea dezvălui ce urmează în revoluția RAS.
Cercetătorii au analizat mostre de ADN tumoral circulant (ctDNA) colectate înainte de tratament și la progresia de la 44 de pacienți cu PDAC metastatic cu mutații RAS tratați cu daraxonrasib. Aceștia nu erau non-respondenți primari. Fiecare pacient avusese inițial un răspuns complet, un răspuns parțial sau o boală stabilă care a durat mai mult de trei luni înainte de a progresa în cele din urmă. KRAS mutant în sângele lor a scăzut și el la începutul tratamentului, ceea ce este în concordanță cu faptul că daraxonrasib a suprimat inițial cancerul lor.
Când cercetătorii au examinat ce s-a schimbat până când acele cancere au progresat, a apărut un model remarcabil. Douăzeci și șase din cei 44 de pacienți – 59% – au dobândit modificări genomice care implicau rețeaua de semnalizare RAS. Cel mai notabil, 16 pacienți, adică 36%, au dobândit amplificarea KRAS mutant. Alții au dezvoltat modificări care implicau RAF, receptorii tirozin kinaze (RTKs) sau semnalizarea PI3K. Practic, multe tumori au răspuns la inhibiția RAS găsind modalități de a reaprinde semnalizarea RAS.
Amplificarea KRAS a fost cu totul revelatoare. În loc să dobândească un nou stimulator RAS, tumori au făcut copii suplimentare ale KRAS-ului mutant pe care deja îl purtau. În modelele de laborator, creșterea expresiei KRAS mutant a crescut semnalizarea ERK în aval și a redus progresiv sensibilitatea la daraxonrasib.
Acest lucru reprezintă o diferență semnificativă față de unele inhibitori KRAS anteriori. Medicamente precum sotorasib și adagrasib vizează KRAS G12C în starea sa inactivă, legată de GDP – sau RAS(OFF) – iar mutațiile secundare care interferă cu legarea medicamentului sunt printre mecanismele de rezistență care au apărut. Nu s-au detectat mutații secundare KRAS la cei 44 de pacienți cu cancer pancreatic din noul studiu.
În schimb, rezistența s-a concentrat în mare parte pe un principiu mai larg: restaurarea suficientă a căii RAS.
Sursa articol https://insideprecisionmedicine.com
Senior Editor RevistaSanatatii.ro. Pasionat de lifespan, fan David Sinclair.
