Natura a creat creierul protejat remarcabil de bine, inclusiv de elemente dăunătoare prin craniu și de patogeni prin bariera hemato-creier (BBB). Creierul a fost mult timp considerat privilegiat din punct de vedere imunitar – adică, limitând răspunsurile imune locale pentru a reduce umflarea și daunele din inflamație; un alt exemplu este ochiul.
Cu toate acestea, studii mai recente au arătat că unele celule cerebrale, în special microglia, pot acționa ca celule imune, iar inflamația cerebrală există și probabil contribuie la îmbătrânirea creierului. Ceea ce a fost în mare parte necunoscut este dacă inflamația sistemică, cum ar fi inflamarea asociată cu îmbătrânirea, afectează inflamația cerebrală și, în caz afirmativ, ce căi sunt implicate.
Un motor molecular bine caracterizat al inflamației sterile este calea cGAS-STING, care detectează ADN-ul în citosolul celulei. În mod normal, detectează ADN străin, cum ar fi de la viruși și bacterii. Problema este că, în îmbătrânire și senescență, propriul ADN al unei celule – dintr-un nucleu deteriorat sau mitocondrii cu scurgeri – poate pătrunde în citosol. cGAS nu poate distinge între propriul și străinul și declanșează oricum un răspuns interferonic tip I cronic și palid.
Un nou studiu realizat de o colectivitate internațională de oameni de știință, publicat în Cell Reports, întreabă dacă inflamația sistemică condusă de cGAS-STING ar putea fi un factor în boala Parkinson și ce mecanisme ar putea fi implicate. Kinaza bogată în repetiții de leucină 2 (LRRK2 la oameni, Lrrk2 la șoareci) reglementează mașinăria de degradare și reciclare a celulei (sistemul endolizosomal). Cauza genetică cea mai frecventă a bolii Parkinson este mutația G2019S din gena asociată, care crește activitatea enzimei. Autorii se referă la această mutație de câștig de funcție ca fiind LRRK2GoF.
Hipoteza centrală a autorilor este că LRRK2GoF accelerează îmbătrânirea prin degradarea funcției endolizosomale, ceea ce determină acumularea de ADN propriu în citosol, în loc să fie reciclat prompt, și exportat în vezicule extracelulare purtătoare de ADN. Acele VE activează cGAS-STING nu doar în celula originală, ci și în celulele îndepărtate – inclusiv, în cele din urmă, creierul.
Mai întâi, cercetătorii au prelevat mostre de plasmă și lichid cefalorahidian (CSF) de la donatori tineri sănătoși, donatori sănătoși în vârstă și pacienți cu Parkinson. Aceștia din urmă au prezentat o activitate crescută a IFN-I la nivel sistemic, dar nu și activitatea NF-κB, care aparține unei căi de inflamație mai generale.
La nivel celular, monocitele sanguine de la pacienții cu Parkinson au prezentat transcrieri crescute de IFNB1, dar un inhibitor LRRK2 a normalizat acea creștere a IFNB1 înapoi la niveluri sănătoase, indicând implicarea cauzală a LRRK2. Cu toate acestea, dimensiunile eșantioanelor în această și în mai multe alte experimente au fost mici (n=3-4).
Pentru a testa cauzalitatea, echipa a trecut la un model de șoarece cu inserție knockout G2019S. Comparativ cu controalele, aceste Lrrk2
Sursa informatiei: https://www.lifespan.io
Senior Editor RevistaSanatatii.ro. Pasionat de lifespan, fan David Sinclair.
