Atunci când un atac de cord (infarct miocardic, MI) distruge o porțiune de mușchi cardiac, inima mamiferelor adulte nu o poate înlocui, deoarece celulele musculare contractile pierdute (cardiomiocitele, CM) nu se regenerează semnificativ. În schimb, inima se vindecă cu țesut cicatricial, care, în timp, duce la insuficiență cardiacă.
De ce pierd cardiomiocitele adulte această capacitate regenerativă? Unul dintre aspectele problemei este că CM-urile mature dobândesc un schelet intern rigid și foarte organizat al mașinăriei contractile numit sarcomer: unitățile repetitive de proteine care generează forță atunci când inima bate. Acest lucru este benefic pentru pomparea sângelui, dar dăunător pentru diviziunea celulară, deoarece divizarea necesită ca celula să demonteze structura sa internă.
Un alt aspect este că CM-urile adulte adesea conțin mai mult de cele două seturi normale de cromozomi (poliploidie) sau au mai mult de un nucleu per celulă (multinucleate). Aceasta se întâmplă deoarece ele pot intra în ciclul celular și pot replica ADN-ul, dar apoi nu reușesc să finalizeze ultimul pas: citokineza, divizarea fizică a unei celule în două celule fiice.
Autorii unui nou studiu publicat în Jurnalul de Cardiologie Moleculară și Celulară asemănă acest proces cu faptul de a deschide robinetul fără a debloca scurgerea: CM-urile sunt împinse să replice ADN-ul, dar dacă nu pot să se dividă efectiv, nu se produc noi celule cardiace. Pentru a încerca să „deblocheze” procesul, cercetătorii au indus reprogramarea parțială a CM-urilor folosind trei dintre cei patru factori clasici „Yamanaka”: OCT4, SOX2 și KLF4 (OSK). Ideea era că acest lucru ar ajuta celulele să-și demonteze sarcomerele și să finalizeze o diviziune completă.
Supraexpresia OSK în CM-urile șoarecilor neonatali și adulți a redus expresia troponinei T cardiace, o proteină a sarcomerului care marchează identitatea CM-urilor mature, și a perturbat arhitectura striată și organizată a sarcomerului. Profilul de exprimare a genelor s-a schimbat de la cel al unei celule cardiace adulte înapoi la cel al unei celule cardiace embrionare, sugerând dediferențiere fără pierderea identității celulare.
Cocktail-ul complet cu cei patru factori, OSKM (M pentru c-Myc), a avut același efect, dar, spre deosebire de OSK, a produs, de asemenea, grupuri de celule care se divid rapid și care și-au pierdut markerii CM. Autorii interpretează acest lucru ca pe o proliferare neregulată apropiindu-se de un stadiu pre-tumorigenic, în opoziție cu dediferențierea controlată observată cu OSK.
C-Myc este un oncogen bine-cunoscut; el era deja recunoscut ca fiind cancerigen înainte ca echipa lui Yamanaka să-l includă în cocktail-ul original, unde acționează prin atenuarea frânelor celulare care previn în mod normal diviziunea necontrolată. El este necesar pentru reprogramarea completă și producerea celulelor stem pluripotente induse (iPSC-uri), dar nu pentru reprogramarea parțială.
Deoarece dediferențierea este considerată a fi un prerequis pentru regenerarea inimii – așa cum se poate observa la peștii-zebră și șoarecii neonatali – OSK-ul poate fi o soluție…
Sursa informatiei: https://www.lifespan.io
Senior Editor RevistaSanatatii.ro. Pasionat de lifespan, fan David Sinclair.
