Acum, un studiu preclinic publicat în revista Nature Biomedical Engineering de către cercetătorii de la Școala de Medicină de la Universitatea Wake Forest raportează o strategie nouă: ingineria macrofagelor, celulele imune innascute care migrează natural în creier, pentru a recunoaște și ataca celulele tumorale metastatice.
Această abordare reprezintă o schimbare conceptuală în imunoterapia pentru bolile sistemului nervos central (SNC): în loc să forțeze limfocitele precum celulele CAR T să treacă peste BBB, echipa a valorificat capacitatea intrinsecă a macrofagelor de a-l traversa.
„Metastazele cerebrale sunt incredibil de dificil de tratat deoarece majoritatea terapiilor pur și simplu nu pot ajunge în creier,” a declarat Shih-Ying Wu, PhD, profesor asistent de oncologie radioterapeutică și autor corespondent. „Macrophagele, însă, știu natural cum să treacă în creier. Așa că ne-am întrebat: ‘Ce s-ar întâmpla dacă le-am putea oferi capacitatea de a recunoaște și distruge celulele canceroase odată ce ajung acolo?'”
Echipa a inginerizat macrofagele pentru a exprima un receptor antigenic chimeric (CAR) care vizează mesotelin, o proteină de suprafață suprareglementată în cancerul pulmonar și bogată în leziunile metastatice. Aceste celule inginerizate, denumite macrofage CAR (CARMA), au fost îmbunătățite ulterior cu MyD88, un adaptor de semnalizare intracelular care amplifică căile inflamatorii și de activare în avalul receptorilor de tip Toll.
Raționamentul a fost dublu: îmbunătățirea recunoașterii tumorale prin specificitatea CAR și stimularea citotoxicității macrofagelor și a activării imune prin semnalizarea MyD88.
Spre deosebire de celulele CAR T, macrofagele posedă o capacitate intrinsecă de fagocitoză și sunt capabile de prezentare a antigenului și secreție de citokine – proprietăți care le-ar putea permite nu doar să distrugă direct celulele tumorale, dar și să reevalueze microenvironmentul tumoral.
În modele murine de metastaze cerebrale de cancer pulmonar, macrofagele MyD88-CAR administrate sistemic au traversat cu succes BBB și s-au acumulat în regiuni tumorale. În mod important, construcțiile îmbunătățite cu MyD88 au demonstrat o activitate antitumorală mai puternică în comparație cu macrofagele CAR neîmbunătățite.
Macrofagele inginerizate nu au făcut doar fagocitoză pe celulele tumorale pozitive pentru mesotelin.
Conform studiului, celulele CARMA au eliberat mediatorii inflamatori, inclusiv TNF-α, care au exercitat efecte citotoxice chiar și asupra celulelor tumorale învecinate care nu exprimau antigenul țintă. Acest „efect bystander” este deosebit de relevant în leziunile metastatice heterogene, unde variantele de evadare negative pentru antigen pun adesea în dificultate terapiile țintite.
„Aceste macrofage nu au făcut doar găsirea tumorilor; ele au remodelat întregul mediu imun din creier,” a declarat Kounosuke Watabe, PhD, profesor de cancerologie.
Sursa: [Nature Biomedical Engineering](link-ul-sursei-originalului-daca-este-disponibil)
Senior Editor RevistaSanatatii.ro. Pasionat de lifespan, fan David Sinclair.
