Studiul a început prin a sumariza celulele senescente și senoliticele create pentru a le elimina. Cercetătorii au observat că s-au făcut puține încercări de a determina care senolitice sunt cele mai eficiente împotriva celulelor senescente, având cel mai mic efect asupra celulelor non-senescente.
În acest sens, au creat un index de specificitate senolitică (SSI), o metrică simplă care compară numărul de celule senescente eliminate cu numărul de celule non-senescente eliminate. Au testat 21 de agenți diferiți, de la combinația bine-cunoscută de dasatinib și quercetină (D+Q) la trei compuși ABT diferiți, dintre care unul, ABT263 (Navitoclax), este bine-cunoscut în domeniu ca fiind un senolitic eficient.
Experimentul inițial al cercetătorilor a confirmat această descoperire. Navitoclax a fost cel mai eficient în eliminarea selectivă a celulelor RPE-1, care sunt celule epiteliale umane utilizate frecvent în cercetarea senescentei; a fost depășit în eficacitate de ARV825 în tratamentul cu IMR-90, o linie de fibroblaste umane care servesc același scop. Din păcate, D+Q și fisetina s-au comportat foarte slab în metrica SSI în comparație cu acești doi compuși. Testarea altor tipuri de celule senescente și determinarea senescenței atât replicativ, cât și prin expunerea la toxine, a confirmat eficacitatea largă atât a navitoclaxului, cât și a ARV825.
Deși acești compuși și altele similare au avantaje față de alte senolitice, cum ar fi faptul că nu declanșează răspunsuri apoptotice suicidare în celulele non-senescente, acestea nu sunt perfecte. Cercetătorii au observat că lucrările anterioare au arătat că inhibitorii de BCL-2 precum navitoclax nu sunt eficienți împotriva preadipocitelor senescente și că propria lor lucrare a constatat o eliminare imperfectă; aproximativ un sfert din celulele senescente tratate au supraviețuit navitoclaxului sau ARV825, chiar și după o săptămână de tratament cu senolitice.
Cercetătorii au mers mai departe, investigând de ce astfel de senolitice puternice au eșuat împotriva acelor celule particulare. Au descoperit că supraviețuitorii aveau expresii neobișnuit de mari ale factorilor caracteristici SASP ai celulelor senescente și că se luptau mai puternic împotriva stresului oxidativ, reducând speciile reactive de oxigen (ROS) care ar fi putut contribui la moartea celorlalte celule.
Analiza ulterioară a arătat că aceste celule erau și mai bune la eliminarea mitocondriilor deteriorate. Un anumit gen, ATP6V0E1, joacă un rol cheie în acest proces, iar reducerea acestui gen a crescut semnificativ eficacitatea navitoclaxului. Acumularea de mitocondrii deteriorate este cheia eficacității atât a navitoclaxului, cât și a ARV825; celulele cu mitocondrii epuizate erau mult mai puțin susceptibile să moară la aceste senolitice.
Cercetătorii au experimentat apoi cu diverse metode de impunere a stresului mitocondrial. Mai întâi, au făcut acest lucru direct prin silențierea genetică, constatând că reducerea directă a funcției de întreținere mitocondrială
Sursa: [Nature Aging](linkul-catrea-sursa-originala)
Senior Editor RevistaSanatatii.ro. Pasionat de lifespan, fan David Sinclair.
