NDD-urile sunt prezente în aproximativ 25% din toate bolile cronice pediatrice, impunând colectiv un tribut enorm, contabilizând peste 400 miliarde de dolari anual în costuri de sănătate și salarii pierdute în SUA. Afectând mai mult de patru la sută dintre copii, NDD-urile acoperă un peisaj diagnostic și genetic enorm, de la microcefalie și polimicrogirie la epilepsie și dizabilitate intelectuală. Deși secvențierea a legat mii de gene de riscul NDD-urilor, traducerea acelor variante în înțelegerea mecanismelor a avansat încet, în parte pentru că modele umane celulare suficient de mari, diverse și bine caracterizate nu au fost dezvoltate.
Cercetătorii din laboratorul medicului științific Joseph Gleeson, MD, au compilat o biobancă publică de 352 de linii iPSC, transformând înțelegerea modului în care mutațiile genetice perturbă dezvoltarea creierului uman și cauzează NDD-urile infantile. Derivate din pacienți cu diverse diagnoze genetice din una dintre cele patru categorii majore de NDD-uri – microcefalie, polimicrogirie, epilepsie și dizabilitate intelectuală – fiecare linie a fost asociată cu note clinice, secvențierea întregului exom și imagistica creierului. Cele mai multe provin din familii recrutate prin decenii de evaluare clinică, oferind o ocazie rară de a lega genotipul, structura creierului și biologia ulterioară in vitro.
Pentru a determina dacă aceste iPSC-uri recapitulează semnificativ biologia bolii, echipa a generat un atlas al peste 6.000 de organoide cerebrale umane din 35 de pacienți reprezentativi și 10 controale neurotipice. Organoidele au fost crescute folosind un singur protocol standardizat și analizate la mai multe stadii de dezvoltare folosind histologie și secvențiere ARN la nivelul unei singure celule. Rezultatul este o comparație cu rezoluție înaltă a modului în care diverse NDD-uri perturbă dezvoltarea timpurie a creierului uman.
Cu toate că heterogenitatea genetică a cohortei, organoidele din fiecare categorie de boală au prezentat semnături celulare consistente, legate de boală. În microcefalie, organoidele cerebrale umane erau semnificativ mai mici încă de la stadiile timpurii și arătau o perturbare extinsă a arhitecturii rozetei neurale care organizează de obicei progenitorii radiali gliali și neuronii tineri. Proliferarea era redusă brusc, apoptoza crescută, iar neuronii corticali de strat profund și progenitorii intermediari așteptați erau aproape absenți. Datele la nivelul unei singure celule au relevat o schimbare remarcabilă: o epuizare a liniilor neuronale însoțită de o expansiune a celulelor care exprimă transtiretină (TTR+), sugerând o deviere a destinului de la neurogeneza.
Organoidele derivate din polimicrogirie au dezvăluit o altă perspectivă asupra patologiei, arătând o expansiune a cortexului și o densitate crescută a pliurilor corticale, împreună cu o arhitectură neobișnuită a neuroblastelor. Aceste rezultate oferă o privire profundă în modul în care organoidele cerebrale umane pot dezvălui mecanismele subiacente ale NDD-urilor, deschizând noi perspective pentru cercetarea și tratarea acestor tulburări.
Sursa: [Articolul original](link catre sursa originala)
Senior Editor RevistaSanatatii.ro. Pasionat de lifespan, fan David Sinclair.
