„Noi am identificat o cale de mimetism mieloid care poate stimula hiperprogresia tumorii după imunoterapie în carcinoma medulară renală. Inhibarea acestei căi ar putea oferi o strategie promițătoare pentru a avansa în studiile clinice”, a declarat Pavlos Msaouel, MD, PhD, unul dintre autorii principali ai studiului publicat în Nature Communications.
RMC este un tip rar și agresiv de cancer renal care afectează în principal persoane tinere cu trăsătura anemiei falciforme. RMC este cunoscut ca fiind rezistent la imunoterapie, iar pacienții cu acest tip de cancer au o supraviețuire medie de doar 13 luni și o supraviețuire de trei ani de mai puțin de cinci procente.
În timp ce cercetările anterioare au arătat că tumorile RMC prezintă un fenotip „cald” inflamat imun – exprimând checkpoint-urile imune CTLA-4 și PD-1 – studiile clinice anterioare au arătat succes limitat în monoterapia cu ICI. Deoarece aceasta părea contraindicată, cercetătorii au căutat alte mecanisme de boală, cum ar fi mimetismul mieloid, care permit tumorilor să evite atacul imunitar și să continue să progreseze.
Studiul de fază II de la MD Anderson a încercat să evite această rezistență la o singură terapie și să trateze tumori cu o combinație a medicamentului anti-PD1 nivolumab cu imunoterapia anti-CD4 ipilimumab. Dar după ce toți cei 10 pacienți înscriși au experimentat hiperprogresia RMC, echipa a oprit tratamentele și a început să caute motivele pentru care s-a întâmplat acest lucru.
Cercetătorii au efectuat secvențierea ARN-ului celular unic înainte de tratament în studiu și apoi au colectat și analizat mostre de la aceiași pacienți după ce au experimentat progresia rapidă. Datele au arătat că terapia cu checkpoint imun (ICT) a declanșat un răspuns interferon-gama în celulele tumorale, activând un program de mimetism mieloid reglat de axa CEBPB/p300, care echipa a arătat că este legat de o proliferare crescută a celulelor tumorale și hiperprogresie.
„Celulele tumorale RMC suferă o reconfigurare transcripțională distinctă angajând semnalizarea receptorului interferon gamma 1 (IFNGR1) după ICT-ul combinat, ducând la activarea circuitelor transcripționale afiliate mieloide mediate de complexul CEBPB/p300 care pot promova proliferarea celulară, rezultând în hiperprogresie”, au scris cercetătorii.
Studiile ulterioare au folosit un model de șoarece cu inginerie genetică al RMC care replică hiperprogresia observată la pacienți. Modelul șoarecelui, conceput pentru a imita boala umană într-un mediu imunocompetent, a confirmat că mimetismul mieloid a fost responsabil pentru.
Sursa: [Nature Communications – link către studiu]
Senior Editor RevistaSanatatii.ro. Pasionat de lifespan, fan David Sinclair.
