APOE influențează modul în care sunt metabolizate lipidele și lipoproteinele în creier și în corp. Dincolo de gestionarea lipidelor, influențează mai multe căi centrale în patologia Alzheimerului: formarea plăcilor amiloidice, încâlcirea proteinei tau, inflamația, sănătatea vasculară și metabolismul neuronal. Datorită acestei influențe extinse, APOE a devenit o țintă terapeutică extrem de atractivă, dar provocatoare.
La persoanele care poartă două alele APOE4, proteina ApoE4 perturbă homeostazia creierului și promovează boala, în timp ce proteina ApoE2 pare să stabilizeze funcția celulară și să reducă amiloidul și inflamația. Progresele recente în tehnologiile de editare a genelor, cum ar fi CRISPR, au ridicat posibilitatea corectării variantelor APOE direct în țesutul viu, dar cum astfel de modificări afectează un creier adult a rămas neclar – până acum.
Cercetătorii de la Universitatea din Kentucky au dezvoltat un nou model, numit APOE4s2, care permite schimbarea genei APOE de la forma de mare risc E4 la forma protectoare E2 la șoareci adulți cu un sistem tamoxifen-indusibil Cre-loxP. Acest design care poate fi indusibil permite oamenilor de știință să observe cum schimbarea expresiei APOE mai târziu în viață afectează chimia creierului, funcția celulară și patologia legată de Alzheimer.
Înainte de tratamentul cu tamoxifen, șoarecii exprimau ApoE4. Ulterior, gena a trecut cu succes la producerea de ApoE2 în întregul corp – inclusiv în creier și ficat, principalele locuri de sinteză a ApoE. Schimbarea s-a dovedit eficientă și stabilă la nivel de genă și proteină.
În mod remarcabil, profilurile metabolice și lipidice ale șoarecilor după schimbare aminteau de cele ale oamenilor cu genotipul E2/E2. Lipidomica a relevat creșteri ale speciilor de fosfatidilcolină și ceramide – molecule legate de structura membranei, semnalizare și inflamație – reflectând modelele lipidice găsite în creierele umane cu Alzheimer. Acest lucru sugerează că ApoE2 redefinește metabolismul lipidic în moduri care ar putea proteja integritatea neuronală.
Secvențierea ARN-ului la nivel de celulă unică a arătat că schimbarea de la E4 la E2 a declanșat schimbări transcripționale ample în multe tipuri de celule cerebrale, în special astrocitele – celule gliale în formă de stea care susțin neuroni, elimină deșeurile și reglează inflamația. Căile legate de metabolismul energetic, semnalizarea imună și stabilitatea cito-scheletală s-au îndreptat către profile mai sănătoase. Când oamenii de știință au restricționat schimbarea doar la astrocite, au observat multe dintre
Senior Editor RevistaSanatatii.ro. Pasionat de lifespan, fan David Sinclair.
