„Celulele tumorale reprezintă o proporție semnificativă a microîmprejurimii tumorale, dar sunt adesea subutilizate pentru imunoterapie,” a spus autoarea principală Natalie Artzi, PhD, de la Departamentul de Medicină al Mass General Brigham. „Aceste descoperiri evidențiază cum celulele tumorale pot fi folosite pentru a contribui activ la propria lor eliminare.”
Abordarea echipei de la Mass General s-a concentrat pe influențarea căii de semnalizare a stimulatorului genelor interferon (STING) pentru a declanșa un răspuns inflamator imun. STING este activat atunci când enzima sa montantă, sintetaza ciclică GMP-AMP (cGAS), detectează dsDNA în citoplasmă. Prezența dsDNA determină semnalul cGAS de acest semn de infecție virală și, la rândul său, produce ciclic GMP-AMP (cGAMP), care activează apoi STING pentru a produce un răspuns imunitar. Rezultatul este o cascadă de activitate celulară care produce interferoane de tip I și alte citokine proinflamatorii.
Această metodă reprezintă o abordare inteligentă pentru a valorifica calea STING pentru a declanșa imunitatea împotriva tumorilor. În timp ce calea STING este cunoscută ca un factor de apărare imună și poate induce activitate anti-tumorală, metodele de dezvoltare a tratamentelor activatoare STING s-au dovedit dificile. Agonistele sintetice STING au arătat o anumită capacitate de a lupta împotriva tumorilor, dar sunt împiedicate de degradare rapidă, penetrare celulară slabă și toxicitate sistemică. Efectele secundare ale acestei abordări includ adesea niveluri ridicate de inflamație și moartea celulelor T.
În plus, cGAMP este hidrofilic și încărcat negativ, ceea ce împiedică o absorbție celulară eficientă și duce la degradare de ectonucleotid pirofosfatază/fosfodiesterază 1 (ENPP1).
Pentru a evita aceste capcane, echipa de la Mass General Brigham a indus, în schimb, celulele canceroase să sintetizeze și să exporte propriul lor cGAMP. Pentru a realiza acest lucru, echipa a folosit nanoparticule lipidice (LNPs) pentru a livra ARNm care codifică cGAS în celulele tumorale. Odată exprimat, enzima cGAS detectează dsDNA citosolic, care este abundent în celulele canceroase ca rezultat al instabilității genomice, pentru a produce cGAMP. cGAMP poate apoi fi transferat la celulele imune vecine pentru a activa STING.
Studiile preclinice arată că tratamentul celulelor de melanom cu cGAS LNPs a crescut atât concentrațiile intracelulare, cât și extracelulare de cGAMP în aceste celule. Acest lucru a fost însoțit și de activare imună în celulele imune proximale, inclusiv celulele CD8+ T, celulele NK, macrofagele și celulele dendritice.
Atunci când a fost aplicat modelelor de șoareci cu melanom agresiv, creșterea tumorii a fost redusă semnificativ, iar supraviețuirea a fost îmbunătățită.
Senior Editor RevistaSanatatii.ro. Pasionat de lifespan, fan David Sinclair.
