„Descoperirile noastre arată că semnalizarea colagenului, nu doar densitatea sa fizică, joacă un rol crucial în împiedicarea administrării medicamentelor”, a declarat cercetătorul principal Hiroyoshi Y. Tanaka, MD, PhD, profesor asistent în Școala de Științe Farmaceutice de la Universitatea Okayama. „Prin inhibarea DDR1, putem întrerupe această cascadă de semnalizare, slăbi bariera fibrotică și permite un acces mai bun pentru agenții terapeutici.”
Cercetarea s-a bazat pe ideea actuală că colagenul I, care este abundent în tumorile ADCP, obstrucționează fizic penetrarea medicamentelor în tumor. „Fibroza reprezintă o barieră fizică semnificativă pentru administrarea medicamentelor, fiind în special problematică pentru administrarea macromoleculelor, precum albumina, anticorpii terapeutici și nanomedicamentele”, au scris cercetătorii în studiul lor.
Echipa de cercetare a căutat să afle dacă colagenul ar putea avea alte influențe în afara obstrucției fizice. Pentru a face acest lucru, cercetătorii au folosit un model tridimensional de țesut fibrotic ADCP construit din celule stem pluripotente derivate de la pacienți (PSCs). Pentru a afla dacă DDR1/2 joacă un rol mai central în generarea barierelor fibrotice care inhibă administrarea medicamentelor, echipa a inhibat acești receptori în cadrul modelului lor.
Datele generate au arătat că „inhibiția DDR1/2 diminuează expresia de colagen I în PSC-uri pentru a îmbunătăți administrarea macromoleculară. În ansamblu, rezultatele arată in vitro că semnalizarea colagenului mediată de DDR1 agravează bariera fibrotică și poate fi vizată pentru a îmbunătăți administrarea medicamentelor macromoleculare în ADCP.” În mod specific, au constatat că DDR1, nu DDR2, este principalul contribuitor la fibroză.
În plus față de clarificarea rolului DDR1, cercetătorii au cartografiat efectele de semnalizare în aval, legând activitatea DDR1 de calea PI3K/AKT/mTOR și de complexele mTOR alternative, o conexiune care ar putea servi ca un alt obiectiv pentru reducerea dezvoltării fibrozei.
Pentru a-și verifica descoperirile, echipa și-a repetat testele de permeabilitate folosind mai multe medicamente macromoleculare, inclusiv anticorpi și nanomedicamente, pentru a evalua schimbările de expresie ale colagenului. De asemenea, au comparat efectele inhibitorilor asupra complexelor mTOR canonice și alternative pentru a confirma căile specifice implicate.
O descoperire importantă din această cercetare se referă la o clasă de medicamente numite inhibitori MEK. Aceste medicamente blochează activitatea MEK1 și MEK2, enzime active în calea MAPK/ERK care prezintă activitate anormală în ADCP. Dar studiile clinice anterioare aplicând inhibitori MEK au fost întrerupte, iar mecanismele subiacente nu au fost pe deplin înțelese.
Sursa: [Small Journal – Articolul original](link-ul catre sursa originala)
Senior Editor RevistaSanatatii.ro. Pasionat de lifespan, fan David Sinclair.