Lucrarea, condusă de Kyle R. Cron, PhD, și Akshata R. Udyavar, PhD, la Actym Therapeutics, se bazează pe decenii de cercetare în imunoterapia bacteriană, dar o duce într-o nouă eră a designului precis.
„ACTM-838 a arătat o eficacitate anti-tumorală durabilă în mai multe modele murine și s-a sinergetizat puternic cu terapia anti-PD1,” scriu autorii.
Tumorile solide suprimă adesea activitatea imunitară în microîmprejurimile lor, ceea ce face dificilă funcționarea inhibitorilor de punct de control. ACTM-838 a fost conceput pentru a depăși aceste obstacole, direcționând celulele imune fagocitare în microîmprejurimile tumorale și livrând două încărcături cheie imuno-stimulatoare:
Împreună, aceste încărcături promovează o trecere de la un mediu imunosupresiv la unul imunostimulatoriu în microîmprejurimile tumorale – reprogramând eficient ecosistemul local al tumorii.
Studiul descrie ACTM-838 ca parte a platformei mai largi a companiei, STACT (Sistemul de Activare Țintită Sistemică a Terapiei Celulare), un sistem bacterian modular, atenuat în mod viu, care permite livrarea multiplă a încărcăturilor genetice după injecția intravenoasă.
În trecut, terapiile bacteriene au fost limitate de inflamația sistemică și de controlul slab asupra localizării microbilor. Echipa de la Actym a depășit aceste probleme prin atenuarea genetică și optimizarea îmbogățirii specifice tumorii, asigurând prosperarea bacteriilor în mediu tumoral bogat în nutrienți și sărac în oxigen, ferind totodată țesutul sănătos.
În studiile pe animale, ACTM-838 s-a acumulat aproape exclusiv în tumori în termen de 24 de ore de la administrare, în timp ce numărul bacteriilor în organele sănătoase a scăzut rapid – demonstrând o selectivitate precisă și o tolerabilitate îmbunătățită în comparație cu construcțiile bacteriene anterioare.
În modelele preclinice la șoareci – incluzând tumori de sân EMT6, colon CT26 și melanom B16-F10 – administrarea sistemică a ACTM-838 a produs regresie marcată a tumorilor și, în unele cazuri, răspunsuri complete. Șoarecii vindecați de tumori au rezistat ulterioarelor rechallenguri tumorale, indicând o memorie imună de lungă durată.
Când a fost combinată cu inhibitorii anti-PD1 ai punctelor de control, terapia a obținut un control și mai mare al creșterii tumorale, sugerând că ar putea debloca întregul potențial al blocării punctului de control în setările anterior refractare.
La nivel celular, secvențierea ARN-ului la nivel de celulă unică a relevat o remodelare profundă a compoziției imune a tumorii. Tratamentul a crescut celulele T citotoxice CD8+, macrofagele proliferative și celulele dendritice prezentatoare de antigen, reducând totodată macrofagele tumorale asociate cu tumora de tip M2 (TAM-uri) și celulele T regulate (Tregs).
Analizele diferențiale de expresie genetică au confirmat upregularea interferonilor-stimulați.
Senior Editor RevistaSanatatii.ro. Pasionat de lifespan, fan David Sinclair.
