Echipa de la Northwestern a descoperit în noul lor studiu că disfuncționarea TDP-43 determină o greșeală de splicing a genei canalului de potasiu KCNQ2. În mod normal, KCNQ2 codifică canalul Kv7.2, care generează o curent electric stabilizator ce acționează ca o „frână” neuronală pentru a împiedica neuronii să fie activați prea mult. Fără aceasta, neuronii își pierd capacitatea de frânare și devin supraactivi.
„Prin corectarea erorii de splicing a KCNQ2 cu medicamentul ASO, am reușit să calmăm neuronii supraactivi, iar restabilirea activității neuronale ar putea încetini potențial progresia bolii”, a declarat autorul principal Evangelos Kiskinis, PhD, profesor asociat de neuroștiințe și neurologie la Școala de Medicină Feinberg a Universității Northwestern.
TDP-43 (TAR DNA-binding protein 43) este o proteină nucleară de legare a ARN-ului care joacă diverse roluri în metabolismul ARN-ului, incluzând reglarea expresiei genelor, splicing-ul ARN-ului și stabilizarea și transportul ARN-ului mesager. În aproape toate cazurile de ALS și în aproximativ jumătate din cazurile de FTD, totuși, proteina migrează din nucleu către citoplasmă, unde se agregă și își pierde funcția. Potrivit cercetătorilor, această pierdere a TDP-43 nuclear perturbă splicing-ul ARN-ului și provoacă efecte celulare toxice.
mARN-ul splicat greșit scapă de degradare și este tradus într-o proteină nefuncțională, cu o conducere a ionilor grav redusă, care se agregă în reticulul endoplasmatic și provoacă hiperexcitabilitate intrinsecă în modelele neuronale de ALS,” au scris cercetătorii în rezumatul studiului. Atunci când acest lucru se întâmplă, rezultă niveluri mai mari de TDP-43 fosforilat și un debut mai devreme al bolii.
Lucrări anterioare au implicat implicarea TDP-43 în splicing-ul greșit al ARN-ului, legându-l de procesarea alterată a altor gene neuronale precum STMN2 și UNC13A. Dar până acum, nicio cercetare nu a demonstrat cum disfuncția TDP-43 ar putea duce la supraactivitatea generalizată a neuronilor observată atât în ALS, cât și în FTD. „Lucrarea noastră leagă două caracteristici centrale ale bolii—patologia TDP-43 și hiperexcitabilitatea—intr-un singur traseu mecanic”, a spus Kiskinis.
Echipa de la Northwestern a proiectat un ASO, un scurt lanț de acid nucleic modificat care se leagă de ARN pentru a corecta erorile de splicing. Atunci când a fost aplicat pe neuroni crescuți în laborator, ASO-ul a restabilit splicing-ul normal al KCNQ2 și a redus supraactivitatea neuronală. Medicamentul, odată validat, ar putea fi administrat prin injectare în sistemul nervos central.
Senior Editor RevistaSanatatii.ro. Pasionat de lifespan, fan David Sinclair.
