Cu înaintarea în vârstă, numeroase disfuncții apărute într-o celulă pot genera o reacție maladaptivă din partea senzorilor precum cGAS, care evoluaseră pentru a detecta invadatorii patogeni și a interacționa cu reglatori inflamatori precum STING pentru a produce un răspuns adecvat. Un exemplu notabil este activarea transpozoanelor dormante din genom, o caracteristică a îmbătrânirii care apare pe măsură ce controlul epigenetic asupra structurii ADN-ului nuclear și expresia genelor nucleare se deteriorează. Retrotranspozonoanele precum RNA LINE-1 alcătuiesc o fracțiune semnificativă a genomului datorită capacității lor de a se copia. Acestea sunt cel mai probabil resturile unor infecții virale străvechi, importante în îmbătrânire pe măsură ce devin active și probabil importante ca sursă de schimbare evolutivă a secvențelor genetice. Retrotranspozonoanele pot provoca daune nu doar prin deteriorarea genomului în timp ce se copiază, ci și prin reacții inflamatorii din partea cGAS, STING și altor mecanisme evoluate pentru a reacționa la orice pare a fi mașinărie virală.
Îmbătrânirea este caracterizată de inflamație sistemică și de declin cognitiv progresiv, însă căile moleculare care leagă semnalele de îmbătrânire periferică de disfuncția sistemului nervos central rămân neelucidate. Aici identificăm ARN-ul long interspersed nuclear element-1 (LINE-1) derivat din vezicule extracelulare plasmatice ca un factor de îmbătrânire sistemic puternic care mediează neuroinflamația și deficitul cognitiv la oameni și șoareci.
Nivelele plasmatice de ARN LINE-1 provenit din vezicule extracelulare cresc semnificativ odată cu vârsta și sunt puternic corelate cu biomarkerii de îmbătrânire a creierului, inclusiv lanțul ușor de neurofilament (NFL). Utilizând modele de șoareci, demonstrăm că veziculele extracelulare provenite de la indivizii în vârstă pătrund bariera hemato-creier, livrează ARN LINE-1 la microglii și inițiază semnalizarea cGAS-STING, ducând la neuroinflamație pronunțată, leziuni neuronale și deficiențe cognitive.
Blocarea farmacologică a transcripției inverse a LINE-1 cu 3TC sau inhibarea semnalizării STING cu H151 ameliorează semnificativ aceste deficite asociate vârstei. În mod deosebit, țesuturile periferice în vârstă, în special creierul și plămânii, apar ca surse primare de vezicule extracelulare pro-îmbătrânire, îmbogățite cu ARN LINE-1, dezvăluind un mecanism nou de comunicare inter-organ în îmbătrânire. Descoperirile noastre plasează ARN-ul LINE-1 derivat din vezicule extracelulare și calea sa cGAS-STING ca factori critici sistemici ai îmbătrânirii creierului, prezentând ținte terapeutice promițătoare pentru atenuarea declinului cognitiv și a bolilor neurodegenerative legate de vârstă.
Link sursă: [https://doi.org/10.1111/acel.70350](https://doi.org/10.1111/acel.70350)
Online Editor RevistaSanatatii.ro. Pasionata de domeniul sanatatii din copilarie. Visul ei este sa se eradicheze batranetea prin noile descoperiri stiintifice.